Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Dichlorhydrate de trimétazidine ................................................................................................... 20,0000 mg

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et la trimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse.

La posologie recommandée chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60ml/ min]) (voir rubriques 4.4 et 5.2), est dun comprimé de 20 mg deux fois par jour, i.e., un comprimé le matin et un le soir, au moment des repas.

Une augmentation de lexposition à la trimétazidine, due à une insuffisance rénale liée à lâge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chez les sujets âgés. Chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60ml/ min]), la posologie recommandée est dun comprimé de 20 mg deux fois par jour, i.e., un comprimé le matin et un le soir, au moment des repas. Chez les sujets âgés, ladaptation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.4).

La tolérance et lefficacité de la trimétazidine nont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il ny a pas de données disponibles

· Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à larrêt définitif de la trimétazidine.

Lincidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à larrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant larrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après larrêt du traitement, il faut demander lavis dun neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (voir rubrique 4.8.).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de lexposition est attendue :

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6)

Ce médicament contient du jaune orangé S (E110) et du rouge cochenille A (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène; en l'absence de données en clinique, le risque malformatif ne peut être exclu; en conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas prescrire pendant la grossesse.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Concernant les effets indésirables associés à lutilisation de la trimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues des notifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être calculé à partir des données disponibles).

Système- organe - classe	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système nerveux	Fréquent	Vertiges, céphalées
Affections du système nerveux	Indéterminée	Symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), instabilité posturale, syndrome des jambes sans repos, autres anomalies motrices reliées, habituellement réversibles à larrêt du traitement Troubles du sommeil (insomnie, somnolence)
Affections cardiaques	Rare	Palpitations, extrasystoles, tachycardie
Affections vasculaires	Rare	Hypotension artérielle, hypotension orthostatique pouvant être associée à un malaise, un vertige ou une chute, en particulier chez les patients recevant un traitement antihypertenseur, flushing
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée et vomissement
Affections gastro-intestinales	Indéterminée	Constipation
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Fréquent	Rash, prurit, urticaire
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Indéterminée	PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée), angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Asthénie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Indéterminée	Agranulocytose Thrombocytopénie Purpura thrombocytopénique
Affections hépato-biliaires	Indéterminée	Hépatite

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'A.T.P.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule loxydation du glucose. Lénergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la β-oxydation. La potentialisation de loxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien dun métabolisme énergétique adéquat pendant lischémie.

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en labsence deffets hémodynamiques concomitants.

Les études cliniques ont démontré lefficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints dun angor chronique, en monothérapie ou en association à dautres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/ jour) en association au metoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres dépreuves deffort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de lexercice + 20,1s, p=0,023, travail total +0,54 METs, p=0,001, délai dapparition dun sous-décalage du segment ST de 1 mm +33,4s, p=0,003, délai dapparition de langor +33,9s, p<0,001, fréquence des crises angineuses/ semaine, -0,73, p=0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés daction rapide -0,63, p=0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg daténolol (une fois par jour), lajout dun comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai dapparition dun sous-décalage de 1 mm du segment ST à lépreuve deffort, dans un sous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai dapparition de langor (p=0,049). Il ny a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires dévaluation (durée totale de lexercice, travail total et critères dévaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg daténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/ j et 140 mg/j) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine na pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères dévaluation ergométriques (durée totale de leffort, délai dapparition dun sous-décalage ST de 1 mm et délai dapparition de langor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de leffort (+23,8s versus +13,1s placebo ; p=0,001) et le délai dapparition de langor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n=1574) défini dans une analyse post-hoc.

· Par voie orale, l'absorption de la trimétazidine est rapide et le pic plasmatique apparaît moins de 2 heures après la prise du médicament.

· La concentration plasmatique maximale atteinte, après administration unique per os de 20 mg de trimétazidine, est d'environ 55 ng. ml^-1.

· L'état d'équilibre, atteint entre 24 et 36 heures lors d'une administration répétée, est très stable au cours du traitement.

· Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ce qui préjuge d'une bonne diffusion tissulaire; la fixation protéique est faible: sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.

· L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.
La demi-vie d'élimination est en moyenne de 6 heures.

Pelliculage : mélange d'excipients pour enrobage rouge 37771 FRG (dioxyde de titane (E 171), glycérol, laque aluminique jaune orangé S (E 110), laque aluminique rouge cochenille A (E 124), macrogol 6000, hypromellose, stéarate de magnésium), macrogol 6000.

10, 15, 20, 25, 30, 40, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).