Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 20/01/2014

THYROZOL 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thiamazole ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour un comprimé.

Excipient: contient 200 mg de lactose monohydraté, voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune, avec un sillon de sécabilité de chaque côté.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de lhyperthyroïdie, notamment :

· traitement conservateur (médical) de lhyperthyroïdie, en particulier en labsence de goitre ou en cas de goitre de petite taille,

· préparation à la chirurgie pour toutes les formes dhyperthyroïdie,

· préparation du traitement à liode radioactif, en particulier chez les patients atteints dhyperthyroïdie grave,

· traitement intermédiaire après un traitement à liode radioactif,

· traitement prophylactique pour les patients atteints dhyperthyroïdie subclinique, dadénomes autonomes, ou présentant des antécédents dhyperthyroïdie et pour lesquels une exposition à liode est indispensable (par exemple réalisation dun examen utilisant un milieu de contraste contenant de liode).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le thiamazole est le métabolite actif du carbimazole, mais 1 mg de thiamazole nest pas équivalent à 1 mg de carbimazole. Il convient den tenir compte lorsque lon commence un traitement par le thiamazole ou en cas de passage du carbimazole au thiamazole. Les recommandations posologiques suivantes doivent être respectées.

Recommandations posologiques générales :

Posologie pour ladulte

Selon la gravité de la maladie et lapport en iode, on commence habituellement le traitement à des doses quotidiennes de thiamazole comprises entre 10 et 40 mg. Dans de nombreux cas, linhibition de la production dhormone thyroïdienne peut habituellement être atteinte avec des doses initiales de 20 à 30 mg de thiamazole par jour. Dans des cas moins graves, la dose inhibitrice complète nest pas toujours nécessaire et on peut donc utiliser une dose initiale plus faible. Dans les cas graves dhyperthyroïdie, une dose initiale de 40 mg de thiamazole peut être nécessaire.

La dose est ajustée au cas par cas en fonction de létat métabolique du patient, comme lindique lévolution du statut des hormones thyroïdiennes.

Pour le traitement dentretien, lune des possibilités de traitement suivantes est recommandée :

· a) dose dentretien quotidienne de 5 à 20 mg de thiamazole en combinaison avec de la lévothyroxine pour éviter lhypothyroïdie,

· b) monothérapie avec des doses quotidiennes de 2,5 à 10 mg de thiamazole.

En cas dhyperthyroïdie induite par liode, les doses nécessaires peuvent être plus fortes.

Population pédiatrique

Utilisation chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 à 17 ans)

La posologie initiale pour le traitement des enfants et des adolescents (âgés de 3 à 17ans) doit être adaptée en fonction du poids corporel des patients. Habituellement, le traitement est initié avec une dose quotidienne de 0,5 mg / kg, répartie en deux ou trois prises à doses égales. Pour le traitement dentretien, la dose quotidienne peut être réduite et administrée en une seule prise, suivant la réponse du patient au traitement. Un traitement supplémentaire, par la lévothyroxine, peut être nécessaire pour éviter lhypothyroïdie.

Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 40 mg de thiamazole par jour.

Utilisation chez les enfants (jusquà 2 ans)

La sécurité et lefficacité du thiamazole chez les enfants (jusquà 2 ans) nont pas encore été systématiquement établies. Lutilisation du thiamazole chez les enfants âgés (jusquà 2 ans) nest donc pas recommandée.

Traitement conservateur de lhyperthyroïdie

Lobjectif de ce traitement est dobtenir un état métabolique euthyroïdien et une rémission prolongée après un traitement de durée limitée. Selon le choix des patients traités, une rémission peut être obtenue au maximum pour 50 % des patients, après un délai dun an. Les taux de rémission rapportés varient considérablement sans quon puisse expliquer complètement ce phénomène. Le type dhyperthyroïdie (immunogénique ou non immunogénique), la durée du traitement, la dose de thiamazole ainsi que les apports alimentaires ou iatrogènes en iode sont probablement des facteurs qui ont une influence.

Le traitement conservateur de lhyperthyroïdie est administré habituellement en continu pendant 6 mois à 2 ans (un an en moyenne). Statistiquement, la probabilité de rémission augmente avec la durée du traitement. Dans les cas où la rémission de la maladie nest pas possible et où des mesures thérapeutiques définies ne sont pas applicables ou sont refusées, le thiamazole peut être utilisé comme traitement anti-thyroïdien à long terme, à la dose la plus faible possible, sans lévothyroxine ou en association avec de faibles doses de lévothyroxine.

Pour les patients présentant des goitres de grande taille avec constriction de la trachée, le traitement par le thiamazole doit être court, voire évité, car ladministration de cette substance à long terme peut entraîner une croissance du goitre. Il peut être nécessaire de surveiller particulièrement étroitement le traitement (niveau de TSH, diamètre de la trachée). Le traitement est de préférence combiné à une administration additionnelle de lévothyroxine.

Traitement préopératoire

Un traitement préalable temporaire (3 à 4 semaines ou plus, si nécessaire dans certains cas) peut aider à atteindre un état métabolique euthyroïdien, ce qui permet de réduire les risques liés à la chirurgie.

La chirurgie doit être pratiquée dès que le patient est euthyroïdien. Sinon, il convient dadministrer de la lévothyroxine en supplément. Le traitement peut être arrêté la veille de lintervention.

La friabilité du tissu thyroïdien et le risque hémorragique accrus induits par le thiamazole peuvent être compensés par ladministration préopératoire supplémentaire diode à hautes doses pendant les dix jours précédant lintervention (traitement par liode de Plummer).

Préparation dun traitement à liode radioactif

Lobtention dun métabolisme euthyroïdien avant le début dun traitement par iode radioactif est importante, en particulier dans les cas dhyperthyroïdie grave, car des cas de crise thyréotoxique graves post-thérapeutiques sont survenus, dans des cas individuels, après traitement par iode radioactif sans prétraitement.

Remarque : les dérivés du thionamide peuvent réduire la radiosensibilité du tissu thyroïdien. En cas de traitement prévu par iode radioactif dadénomes autonomes, il convient dempêcher lactivation du tissu paranodulaire en administrant un prétraitement.

Traitement anti-thyroïdien intermédiaire après un traitement à liode radioactif

La durée et la dose du traitement doivent être ajustées pour chaque patient en fonction de la gravité du tableau clinique et du temps estimé nécessaire pour que le traitement par iode radioactif commence à être efficace (environ 4 à 6 mois).

Traitement prophylactique de patients présentant un risque dhyperthyroïdie résultant de ladministration de substances contenant de liode à des fins de diagnostic

En général, des doses quotidiennes de 10 à 20 mg de thiamazole et/ou d1 g de perchlorate sont administrées pendant environ 10 jours (par exemple pour un milieu de contraste excrété par voie rénale). La durée du traitement dépend de la durée de rétention de la substance contenant de liode dans lorganisme.

Populations particulières de patients

Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du thiamazole est réduite. La dose doit donc être la plus faible possible et il convient de surveiller étroitement les patients.

Les données disponibles concernant le comportement pharmacocinétique du thiamazole chez les patients insuffisants rénaux sont limitées ; pour ces patients, il convient dadapter la dose au cas par cas, sous surveillance étroite. La dose doit être la plus faible possible.

Bien quaucune accumulation de dose ne soit attendue chez le patient âgé, une adaptation soigneuse de la dose au cas par cas est recommandée, sous surveillance étroite.

Administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide.

Pendant le traitement initial à forte dose de lhyperthyroïdie, les doses quotidiennes ci-dessus peuvent être subdivisées et prises à intervalles réguliers au cours de la journée.

La dose dentretien peut être prise en une seule fois le matin, pendant ou après le petit-déjeuner.

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser Thyrozol dans les cas suivants :

· hypersensibilité au thiamazole, à d'autres dérivés du thionamide ou à l'un des excipients, (voir rubrique 6.1),

· troubles modérés à graves de la numération globulaire (granulocytopénie),

· cholostase préexistante, non provoquée par l'hyperthyroïdie,

· antécédent de lésions de la moelle osseuse après traitement par le thiamazole ou le carbimazole.

Un traitement associant le thiamazole et des hormones thyroïdiennes est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne pas utiliser Thyrozol dans les cas suivants :

· Antécédents de réactions dhypersensibilité modérées (p.ex. éruptions allergiques, prurit).

Utiliser le thiamazole exclusivement à court terme et en surveillant étroitement le patient dans les cas suivants

· goitres de grande taille avec constriction de la trachée en raison du risque de croissance du goitre.

Une agranulocytose a été rapportée dans environ 0,3 à 0,6 % des cas, et il convient dattirer lattention du patient sur les symptômes de cette pathologie (stomatite, pharyngite, fièvre) avant le début du traitement. Lagranulocytose survient habituellement pendant les premières semaines du traitement mais peut aussi se manifester quelques mois après le début du traitement et lors de sa réintroduction. Une surveillance étroite de la formule sanguine est recommandée avant et après le début du traitement, en particulier en cas de granulocytopénie légère préexistante. Si lun de ces symptômes est observé, en particulier pendant les premières semaines du traitement, il convient dindiquer au patient de contacter immédiatement son médecin pour pratiquer une numération globulaire. Si lagranulocytose est confirmée, il est nécessaire darrêter la prise du médicament.

Dautres événements indésirables myélotoxiques sont rares aux doses recommandées. Ils ont été rapportés fréquemment en association avec de très fortes doses de thiamazole (environ 120 mg par jour). Ces doses doivent être réservées à des indications spéciales (formes graves de la maladie, crise thyréotoxique). En cas dapparition dune toxicité sur la moelle osseuse pendant le traitement par le thiamazole, il convient darrêter de prendre le traitement et, si nécessaire, dutiliser un médicament anti-thyroïdien appartenant à un autre groupe de substances.

Une dose excessive peut entraîner une hypothyroïdie subclinique ou clinique et la croissance du goitre, en raison de laugmentation de la TSH. Cest pourquoi la dose de thiamazole doit être réduite dès obtention dun état métabolique euthyroïdien et il convient, si nécessaire, dadministrer en plus de la lévothyroxine. Il nest pas utile darrêter complètement la prise de thiamazole et de continuer le traitement par la lévothyroxine seule.

La croissance dun goitre pendant un traitement par le thiamazole, malgré linhibition de la TSH, résulte de la maladie sous-jacente et ne peut être empêchée par un traitement supplémentaire par la lévothyroxine.

Lobtention de concentrations normales de TSH est cruciale afin de minimiser le risque dapparition ou daggravation dune orbitopathie endocrinienne. Cependant, cette pathologie est souvent indépendante de lévolution de la maladie thyroïdienne. Cette complication ne justifie pas de changer un mode de traitement adéquat et ne doit pas être considérée comme une réaction indésirable au traitement correctement mené.

Une hypothyroïdie tardive peut survenir, à une fréquence faible, après un traitement anti-thyroïdien, sans exiger de mesures supplémentaires dablation. Il ne sagit probablement pas dun effet indésirable du médicament, mais plutôt de processus inflammatoires et destructeurs survenant dans le parenchyme thyroïdien en raison de la maladie sous-jacente.

La diminution de la consommation dénergie accrue par lhyperthyroïdie peut entraîner une prise de poids (généralement souhaitée) pendant le traitement par le thiamazole. Il convient dinformer les patients que lamélioration du tableau clinique indique une normalisation de leur consommation dénergie.

Thyrozol contient du lactose ; par conséquent, les patients présentant de rares troubles héréditaires dintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une déficience en iode augmente la réponse de la thyroïde au thiamazole ; inversement, un excès diode limite cette réponse. Aucune autre interaction directe avec dautres médicaments nest connue. Il convient cependant de tenir compte du fait que le métabolisme et lélimination dautres médicaments peuvent être accélérés en cas dhyperthyroïdie. Leur normalisation survient parallèlement à celle de la fonction thyroïdienne. La posologie doit être adaptée si nécessaire.

De plus, il a été montré que la correction de lhyperthyroïdie peut normaliser lactivité des anti-coagulants chez les patients atteints dhyperthyroïdie.

Aucune étude dinteraction na été réalisée chez les patients pédiatriques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Généralement, la grossesse a un effet positif sur lhyperthyroïdie. Néanmoins, il convient souvent de traiter lhyperthyroïdie pendant la grossesse, en particulier pendant les premiers mois. Le non-traitement de lhyperthyroïdie pendant la grossesse peut entraîner des complications graves comme une naissance prématurée ou des malformations. Cependant, une hypothyroïdie provoquée par un traitement à des doses inappropriées de thiamazole est aussi associée à une tendance aux fausses couches.

Le thiamazole traverse la barrière placentaire et atteint dans le sang ftal des concentrations égales à celles du sang maternel. Si la dose administrée est inappropriée, elle peut provoquer la formation dun goitre et le développement d'une hypothyroïdie chez le ftus, et un poids de naissance réduit. Des cas daplasie ectodermique partielle touchant la tête de nouveau-nés de femmes traitées par le thiamazole ont été rapportés à plusieurs reprises. Cette malformation a guéri spontanément en quelques semaines.

De plus, diverses malformations ont été associées à ladministration dun traitement par thiamazole à fortes doses pendant les premières semaines de la grossesse, par exemple atrésie choanale, atrésie de l'sophage, mamelons hypoplasiques. Inversement, plusieurs études de cas dexposition prénatale au thiamazole nont révélé aucun trouble du développement morphologique et aucune affection de la thyroïde ni du développement physique et intellectuel de lenfant.

Puisquil est impossible dexclure totalement les effets embryotoxiques de THYROZOL, ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse quaprès évaluation stricte du rapport bénéfice risque et seulement au niveau de dose efficace le plus bas, sans administration complémentaire dhormones thyroïdiennes.

Allaitement

Le thiamazole passe dans le lait maternel, où il peut atteindre des concentrations correspondant aux concentrations sériques maternelles ; il y a donc un risque dhypothyroïdie pour lenfant allaité.

Lallaitement est possible pendant un traitement par le thiamazole, mais les doses quotidiennes utilisées doivent être de 10 mg au maximum et elles ne doivent pas être accompagnées de ladministration dhormones thyroïdiennes.

La fonction de la glande thyroïdienne du nouveau-né doit être surveillée régulièrement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le thiamazole na pas dinfluence sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lévaluation des effets indésirables est fondée sur les définitions suivantes de la fréquence :

Très fréquents : ³ 1/10

Fréquents : ³ 1/100, < 1/10

Peu fréquents : ³ 1/1,000, < 1/100

Rares : ³ 1/10,000, < 1/1,000

Très rares : <1/10 000

Affections du sang et du système lymphatique

Peu fréquentes

Une agranulocytose survient dans environ 0,3 à 0,6 % des cas. Elle peut devenir manifeste plusieurs semaines ou plusieurs mois après le début du traitement et elle exige larrêt du médicament. La plupart des cas sont spontanément résolutifs.

Très rares

Thrombocytopénie, pancytopénie, lymphadénopathie généralisée.

Troubles endocriniens

Très rares

Syndrome insulinique auto-immun (avec diminution prononcée de la glycémie).

Troubles du système nerveux

Rares

Des troubles du goût (dysgueusie, agueusie) surviennent rarement ; ils peuvent régresser après larrêt du traitement. Cependant, le retour à la normale peut nécessiter plusieurs semaines.

Très rares

Névrite. Polyneuropathie.

Troubles digestifs

Très rares

dème aigu des glandes salivaires.

Troubles hépatobiliaires

Très rares

Des cas individuels dictère cholostatique ou dhépatite toxique ont été décrits. Les symptômes régressent généralement après larrêt du médicament. Les signes cliniquement discrets de cholostase apparaissant pendant le traitement doivent être différenciés des perturbations provoquées par lhyperthyroïdie, comme lélévation de la GGT (gamma glutamyle transférase) et de la phosphatase alcaline ou de son isoforme spécifique de los.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquents

Réactions allergiques cutanées à divers degrés (prurit, éruption, urticaire). Elles sont généralement modérées et régressent souvent au fil du traitement.

Très rares

Formes sévères de réactions cutanées allergiques, notamment dermatite généralisée. Alopécie. Lupus érythémateux dorigine médicamenteuse.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents

Une arthralgie peut apparaître progressivement, même après plusieurs mois de traitement.

Troubles généraux et touchant le site dadministration

Rares

Fièvre dorigine médicamenteuse.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont comparables à ceux observés chez les adultes.

Des réactions sévères dhypersensibilité cutanée ont été rapportées à la fois chez les adultes et chez les patients pédiatriques, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (dans de très rares cas isolés, des formes sévères incluant une dermatite généralisée ont été observées).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage provoque une hypothyroïdie associée à des symptômes correspondant à une diminution du métabolisme et, en raison de l'effet de rétrocontrôle, l'activation de l'antéhypophyse responsable d'une croissance du goitre. On peut éviter cela en diminuant la dose dès obtention d'un état métabolique euthyroïdien et, si nécessaire, en administrant en plus de la lévothyroxine (voir rubrique 4.2).

Les conséquences nocives de l'ingestion accidentelle de fortes doses de thiamazole sont inconnues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : préparation anti-thyroïdienne, dérivé de limidazole contenant du soufre,

Code ATC : H03BB02

Le thiamazole inhibe de manière dépendante de la dose lincorporation diode dans la tyrosine et donc la nouvelle synthèse dhormones thyroïdiennes. Cette propriété permet un traitement symptomatique de lhyperthyroïdie, quelle quen soit la cause. On ne peut pas à ce jour déterminer avec précision si le thiamazole affecte aussi lévolution naturelle de lhyperthyroïdie immunologique (maladie de Graves), cest-à-dire s'il inhibe le processus immunopathogène sous-jacent. La libération des hormones thyroïdiennes précédemment synthétisées nest pas affectée. Ceci explique pourquoi la longueur de la période de latence, cest-à-dire le temps écoulé jusquà la normalisation des concentrations sériques de thyroxine et de triiodothyronine et donc jusquà lamélioration clinique, diffère dun patient à un autre. Lhyperthyroïdie provoquée par la libération dhormones après destruction de cellules thyroïdiennes, par exemple après traitement à liode radioactif ou en cas de thyroïdite, nest pas affectée non plus.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le thiamazole est absorbé rapidement et complètement. Après administration, les concentrations sériques maximales sont atteintes en 0,4 à 1,2 heure. La liaison aux protéines est négligeable. Le thiamazole saccumule dans la thyroïde, où il nest métabolisé que lentement. Malgré la fluctuation des concentrations sériques, laccumulation de thiamazole dans la thyroïde provoque un plateau de concentration, ce qui entraîne une durée daction de près de 24 heures après administration dune dose unique. En létat actuel de nos connaissances, la cinétique du thiamazole est indépendante de la fonction thyroïdienne. La demi-vie délimination est denviron 3 à 6 heures et elle est prolongée en cas dinsuffisance hépatique.

Le thiamazole est éliminé par voie rénale et biliaire ; lexcrétion dans les fèces est légère, indiquant une circulation entéro-hépatique. 70 % de la substance est excrétée par les reins en 24 heures. Une petite quantité seulement est excrétée sous forme inchangée. Aucune expérience na été réalisée à ce jour sur lactivité pharmacologique des métabolites. Des données de pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients insuffisants rénaux et hépatiques (voir rubrique 4.2). Aucune donnée nest disponible après administration de doses répétées (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de sécurité préclinique sont limitées.

Les données concernant la toxicité dune dose unique montrent que le potentiel de toxicité aiguë du thiamazole est faible.

Au cours détudes portant sur des doses répétées, une dépression médullaire a été observée à des niveaux de dose considérablement supérieurs aux niveaux de dose thérapeutiques.

Les études de génotoxicité nont révélé aucun signe deffet mutagène ni clastogène.

Une étude de toxicité chronique de deux ans, menée sur des rats, na pas apporté dobservations pertinentes autres que des effets pharmacologiques sur la thyroïde. Une étude chronique de deux ans menée sur des souris a révélé une incidence plus forte dhépatomes natteignant pas le niveau de significativité statistique lorsque le thiamazole a été administré à une concentration de 500 mg/l dans leau potable. La pertinence de cette dernière observation nest pas avérée et le thiamazole nest pas classifié en tant que carcinogène par le CIRC (centre international de recherche sur le cancer) ni selon les critères du NTP (Programme national de toxicologie).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Hypromellose

Talc

Poudre de cellulose

Amidon de maïs

Lactose monohydraté

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage