RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’entacapone

Excipient : chaque comprimé contient 0,136 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé orange clair, ovale, biconvexe, gravé EE200 sur une face et M sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’entacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standards par lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés avec ces associations.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’entacapone doit être utilisé uniquement en association avec lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa. Les informations concernant la prescription des médicaments à base de lévodopa sont applicables à leur utilisation conjointe avec l’entacapone.

Posologie

Prendre un comprimé de 200 mg avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase.

La dose maximale recommandée est de 200 mg dix fois par jour, soit 2 000 mg d’entacapone.

L’entacapone augmente les effets de la lévodopa. Aussi, pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme les dyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il est souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines de traitement par l’entacapone. En fonction de l’état clinique du patient, la dose quotidienne de lévodopa pourra être réduite d’environ 10 à 30 % en augmentant l’intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par prise.

Si le traitement par l’entacapone est arrêté, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin d’obtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.

L’entacapone augmente légèrement plus (de 5 à 10 %) la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard de lévodopa/bensérazide qu’avec des préparations standard de lévodopa/carbidopa. En conséquence, pour les patients traités par les préparations standard de lévodopa/bensérazide, une réduction plus importante de la dose de lévodopa pourra être nécessaire lors de l’instauration du traitement par l’entacapone.

Insuffisance rénale : l’insuffisance rénale n’influence pas le profil pharmacocinétique de l’entacapone et il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie. Toutefois, une augmentation de l’intervalle entre les prises pourra être envisagée chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie d’entacapone n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

ENTACAPONE MYLAN ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Mode d’administration

L’entacapone est administré par voie orale simultanément avec chaque dose de lévodopa/carbidopa ou lévodopa/ bensérazide.

L’entacapone peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· Insuffisance hépatique.

· Phéochromocytome.

· L’utilisation concomitante de l’entacapone et des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B) comme par exemple la phénelzine et la tranylcypromine est contre-indiquée.

· L’utilisation concomitante de l’entacapone et d’une association d’IMAO-A sélectif et d’IMAO-B sélectif est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à des syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Le SMN, incluant rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonie, tremblements), des troubles psychiques (par exemple : agitation, confusion, coma), une hyperthermie, des troubles du système nerveux autonome (tachycardie, variation de la pression artérielle) et par des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK). Dans certains cas, seuls quelques uns de ces symptômes et/ou observations peuvent apparaître.

Ni le SMN, ni la rhabdomyolyse n’ont été rapportés en association avec un traitement par l’entacapone dans les études contrôlées lors de l’interruption brutale du traitement. Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de SMN ont été signalés, particulièrement suite à une diminution ou un arrêt brutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques associés. En cas de nécessité, l’interruption de l’entacapone et d’autres traitements dopaminergiques sera progressive et dans le cas où des signes et/ou des symptômes apparaissent malgré un arrêt progressif de l’entacapone, une augmentation de la dose de lévodopa pourra être nécessaire.

L’entacapone doit être administré avec précaution chez les patients atteints de cardiopathies ischémiques.

En raison de son mode d’action, l’entacapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupement catéchol et potentialiser leur action. L’entacapone devra donc être administré avec prudence chez les patients traités par des médicaments métabolisés par la catéchol-0-méthyl transférase (COMT), comme le rimitérole, l’isoprénaline, l’adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l’alpha-méthyldopa et l’apomorphine (voir également rubrique 4.5).

L’entacapone est toujours administré comme adjuvant à la lévodopa. En conséquence, les précautions d’emploi de la lévodopa doivent également être prises en considération lors du traitement par l’entacapone. L’entacapone augmente plus la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard de lévodopa/bensérazide (de 5 à 10 % de plus) qu’à partir des préparations standard de lévodopa/carbidopa. En conséquence, les effets indésirables dopaminergiques peuvent être plus fréquents lorsque l’entacapone est associé au traitement à base de lévodopa/bensérazide (voir également rubrique 4.8). Pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques liées à la lévodopa, il est souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa durant les premiers jours ou les premières semaines suivant l’instauration du traitement par l’entacapone, en fonction de l’état clinique du patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’entacapone est susceptible d’aggraver l’hypotension orthostatique induite par la lévodopa.

L’entacapone doit être donné avec précautions aux patients qui prennent d’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique.

Lors des études cliniques, les effets indésirables dopaminergiques, par ex. les dyskinésies, ont été plus fréquemment observés chez les patients qui recevaient l’association entacapone plus agonistes dopaminergiques (comme la bromocriptine), la sélégiline ou l’amantadine, que ceux qui recevaient l’association placebo plus agonistes dopaminergiques, la sélégiline ou l’amantadine. La posologie des autres médicaments antiparkinsoniens pourra donc nécessiter un ajustement lors de l’instauration du traitement par entacapone.

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été observés lors de la prise d’entacapone en association avec la lévodopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Une prudence particulière doit être recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (voir également la rubrique 4.7).

Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids est recommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Une diarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacapone peut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi que des investigations doivent être envisagés.

Des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido et d’hypersexualité ont été rapportés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques ou d’autres traitements dopaminergiques y compris l’entacapone en association à la lévodopa.

Pour les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical général incluant une évaluation de la fonction hépatique doit être considéré.

Les comprimés de ENTACAPONE MYLAN contiennent du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction entre l’entacapone et la carbidopa n’a été observée dans la fourchette posologique recommandée. L’interaction pharmacocinétique avec la bensérazide n’a pas été étudiée.

Au cours d’études en dose unique réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction n’a été observée entre l’entacapone et l’imipramine ou entre l’entacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction n’a été constatée entre l’entacapone et la sélégiline au cours d’études à doses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant, l’expérience clinique est limitée pour l’utilisation de l’entacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de le noradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et les médicaments, qui sont métabolisés par la COMT (ex : substances contenant un groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Une association de ces médicaments à l’entacapone doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’entacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur sélectif de la MAO-B), mais les doses quotidiennes de sélégiline ne doivent pas dépasser 10 mg.

L’entacapone peut former des chélates avec le fer au niveau du tractus gastro-intestinal. L’entacapone et les préparations à base de fer devront donc être administrés à au moins 2 à 3 heures d’intervalle (voir rubrique 4.8).

L’entacapone se lie au site II de liaison de l’albumine humaine, sur lequel se lient également un certain nombre d’autres médicaments, dont le diazépam et l’ibuprofène. Aucune étude d’interaction clinique avec le diazepam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’a été conduite. Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif n’est attendu aux concentrations thérapeutiques de ces médicaments.

Du fait de son affinité in vitro au cytochrome P450 2C9 (voir rubrique 5.2), l’entacapone peut potentiellement interférer avec les médicaments dont le métabolisme est dépendant de cette isoenzyme, tels que la S-warfarine. Toutefois, dans une étude d’interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l’entacapone n’a pas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l’ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [CI90 11 % - 26 %]. Les valeurs d’INR ont augmenté en moyenne de 13 % [CI90 6 % - 19 %]. Ainsi, un contrôle de l’INR est recommandé quand un traitement par l’entacapone est instauré chez les patients sous warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucun effet tératogène évident ou d’effets foetotoxiques primaires n’ont été observés lors des études chez l’animal, au cours desquelles les doses de l’entacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme. En l’absence de données concernant l’utilisation de l’entacapone chez la femme enceinte, l’entacapone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Au cours des études chez l’animal, l’entacapone a été excrété dans le lait. La tolérance de l’entacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Les femmes traitées par l’entacapone ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ENTACAPONE MYLAN, en association à la lévodopa, peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’entacapone, associé à la lévodopa peut provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Par conséquent la prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation de machines.

Les patients traités par l’entacapone en association avec la lévodopa, et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-même ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple, l’utilisation de machines) jusqu’à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’entacapone sont liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge sous l’effet de l’entacapone, mais c’est un phénomène bénin.

Habituellement, les effets indésirables liés à l’entacapone sont d’intensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ayant imposé l’arrêt du traitement par l’entacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %, par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation de l’activité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 % par exemple).

Selon les données rassemblées à partir d’études cliniques comprenant 406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo, les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), les douleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont été rapportées significativement plus fréquemment avec l’entacapone qu’avec le placebo.

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l’administration de doses élevées d’entacapone (1 400 à 2 000 mg par jour) que lors d’administration de doses plus faibles.

Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 ci-dessous, sont ceux recueillis lors des études cliniques menées avec l’entacapone et depuis sa mise sur le marché.

Tableau 1 Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles puisqu’aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).

* Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations de cardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54% respectivement) sont issues d’une analyse de 13 études en double-aveugle impliquant 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose et recevant l’entacapone.

Des cas isolés de somnolence diurne excessive et d’accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association à la lévodopa.

Les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques et d’autres traitements dopaminergiques y compris l’entacapone associé à la lévodopa, particulièrement à doses élevées ont rapporté des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido et d’hypersexualité, qui sont généralement réversibles après diminution de la dose ou l’arrêt du traitement.

Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou un arrêt brutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques.

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée la plus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après la commercialisation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosage rapportés incluaient une confusion, une diminution de l'activité, une somnolence, une hypotonie, une coloration anormale de la peau et un urticaire. Le traitement de l'intoxication aiguë est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres agents dopaminergiques, code ATC : N04 BX 02.

L’entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol Ométhyltransférase (COMT). C’est un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique, et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa.

L’entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-0MD) par inhibition de l’enzyme COMT. Ceci conduit à une augmentation de l’ASC (Aire sous la Courbe) de la levodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. L’entacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa.

L’entacapone inhibe l’enzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. L’inhibition de la COMT dans les hématies est proportionnelle à la concentration plasmatique de l’entacapone indiquant clairement que l’inhibition de la COMT est réversible.

Etudes cliniques

Dans deux études en double aveugle de phase III portant sur un total de 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose l’entacapone ou un placebo ont été administrés avec chaque dose de lévodopa/inhibiteurs de la dopa décarboxylase. Les résultats figurent dans le tableau 2.Ont été mesurés dans l’étude I, la période ON quotidienne (en heures) à partir des carnets du patient et dans l’étude II, la proportion quotidienne de période ON.

Tableau 2 : Période ON quotidienne (moyenne ± D.S.)

Des diminutions correspondantes des périodes OFF ont été observées.

La réduction des périodes OFF par rapport au niveau initial était de -24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo dans l’étude I. Les valeurs correspondantes pour l’étude II étaient de -18 % et de -5 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales du principe actif

Absorption

Les variations intra- et interindividuelles de l’absorption de l’entacapone sont importantes.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 1 heure après l’administration d’un comprimé de 200 mg de l’entacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique important. La biodisponibilité de l’entacapone est d’environ 35 % après administration d’une dose orale. La nourriture n’a pas d’influence significative sur l’absorption de l’entacapone.

Distribution

Après absorption par le tractus gastrointestinal, l’entacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques avec un volume de distribution de20 litres à l’état d’équilibre (Vdss). Environ 92 % de la dose est éliminée lors de la phase β avec une demi-vie d’élimination courte de 30 minutes. La clairance totale de l’entacapone est d’environ 800 ml/min.

L’entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est d’environ 2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. A ces mêmes concentrations, l’entacapone ne modifie pas la fixation de molécules fortement liées aux protéines plasmatiques (p.ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). L’entacapone n’est pas non plus déplacé de manière significative par ces médicaments pour des concentrations thérapeutiques ou plus élevées.

Métabolisme

Une faible quantité d’entacapone qui est l’isomère (E), est convertie en isomère (Z). L’isomère (E) représente 95 % de l’ASC de l’entacapone. L’isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l’état de trace constituent les 5 % restants.

Des données provenant d’études in vitro utilisant des préparations hépatiques microsomales humaines indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50~4 μM). L’entacapone a montré une inhibition faible ou nulle des autres types d’isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Elimination

L’élimination de l’entacapone s’effectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé qu’environ 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci n’ait pas été démontré chez l’homme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. L’entacapone sous forme inchangée n’est détecté qu’à l’état de traces dans les urines. La majeure partie (95 %) du produit excrétée dans les urines, est retrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolites retrouvés dans les urines résultent d’un métabolisme oxydatif.

Caractéristiques selon les patients

Les propriétés pharmacocinétiques de l’entacapone sont similaires chez les adultes jeunes et âgés. La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh Classe A et B), il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l’entacapone dans les phases d’absorption et d’élimination (voir rubrique 4.3).

L’insuffisance rénale n’altère pas la pharmacocinétique de l’entacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagées chez les patients dialysés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité à doses répétées des anémies, probablement principalement dues aux propriétés chélatrices du fer de l’entacapone ont été observées. Concernant la toxicité sur la reproduction, une diminution du poids fœtal ainsi qu’un léger retard du développement osseux ont été observées chez les lapins pour des taux d’exposition systémique inclus dans la fourchette thérapeutique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, mannitol, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium, huile végétale hydrogénée.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), glycérol, stéarate de magnésium, saccharose, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans.

Flacons : 3 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100, 100x1, 200, 300 ou 400 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

30, 50, 60, 100, 250, 500 comprimés pelliculés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 222 765-3 ou 34009 222 765 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 222 767-6 ou 34009 222 767 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 222 768-2 ou 34009 222 768 2 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 222 769-9 ou 34009 222 769 9 1 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 222 770-7 ou 34009 222 770 7 3 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 582 508-2 ou 34009 582 508 2 8 : 400 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 222 771-3 ou 34009 222 771 3 4 : 30 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 773-6 ou 34009 222 773 6 3 : 50 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 774-2 ou 34009 222 774 2 4 : 60 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 775-9 ou 34009 222 775 9 2 : 100 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 275 163-8 ou 34009 275 163 8 2 : 250 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 582 509-9 ou 34009 582 509 9 6 : 500 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.