Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de metformine ............................................................................................................... 850 mg

Comprimé pelliculé blanc, rond, convexe, sans gravure d'un diamètre d'environ 13,5 mm.

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

Chez l'adulte, METFORMINE MYLAN PHARMA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE MYLAN PHARMA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour, en trois prises distinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

METFORMINE MYLAN PHARMA peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et chez l'adolescent.

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

· insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) ;

· maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

Acidose lactique

Lacidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce) qui peut survenir en cas daccumulation de chlorhydrate de metformine. Des cas dacidose lactique rapportés chez des patients traités par le chlorhydrate de metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant dune insuffisance rénale significative. Lincidence de lacidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels quun diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, léthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

Diagnostic

Le risque dacidose lactique doit être pris en compte en cas de signes non spécifiques tels que des crampes musculaires avec troubles digestifs de type douleurs abdominales et une asthénie sévère.

Lacidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie dun coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. En cas de suspicion dacidose métabolique, il convient darrêter le chlorhydrate de metformine et dhospitaliser le malade durgence (voir rubrique 4.9).

Dans la mesure où le chlorhydrate de metformine est éliminé par le rein, la clairance de la créatinine (qui peut être estimée à partir des taux sériques de créatinine à laide de la formule de Cockcroft et Gault) doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement :

· au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,

· au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine est à la limite inférieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.

Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de saltérer, comme par exemple lors de la mise en place dun traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi quau début dun traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Ladministration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours dexplorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, le chlorhydrate de metformine doit être arrêté avant ou au moment de lexamen, pour nêtre réintroduit que 48 heures après, et seulement après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant toute intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne pourra être réintroduit que 48 heures après lintervention ou la reprise de lalimentation par voie orale, et seulement après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale

Le diagnostic dun diabète de type 2 doit être confirmé avant dinitier le traitement par le chlorhydrate de metformine.

Aucun effet du chlorhydrate de metformine sur la croissance et la puberté na été détecté au cours des études cliniques contrôlées dune durée dun an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques nest disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants pré-pubères une surveillance attentive des effets du chlorhydrate de metformine sur ces paramètres est recommandée.

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez lenfant et ladolescent. Bien que lefficacité et la tolérance du chlorhydrate de metformine chez ces enfants ne différaient pas de lefficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de lapport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypo-calorique.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· Le chlorhydrate de metformine administré seul ne provoque pas dhypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsquil est utilisé en association avec linsuline ou dautres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les meglitinides).

Risque majoré dacidose lactique lors dintoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de :

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de lalcool.

Survenue éventuelle dune insuffisance rénale, liée à linjection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de chlorhydrate de metformine et exposer à un risque augmenté dacidose lactique.

Le chlorhydrate de metformine doit être suspendu avant ou au moment de lexamen, pour nêtre réintroduit que 48 heures après, et après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale.

+ Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale) et les sympathomimétiques bêta 2 ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient den informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de lantidiabétique au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de larrêt de celui-ci.

+ Les diurétiques et plus spécialement les diurétiques de lanse peuvent augmenter le risque dacidose lactique en raison de leur potentiel à réduire la fonction rénale.

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru danomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Le nombre limité de données sur lutilisation de la metformine chez la femme enceinte nindique pas une augmentation du risque danomalies congénitales. Les études chez lanimal nont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou ftal, laccouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsquune grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par le chlorhydrate de metformine. En revanche, linsuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale que possible, afin de minimiser le risque de malformations ftales induites par des glycémies anormales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable na été observé chez le nouveau né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, lallaitement nest pas recommandé pendant le traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant à linterruption de lallaitement ou du traitement par le chlorhydrate de metformine, en tenant compte de limportance du traitement pour la mère.

Par contre, il convient dattirer lattention des patients sur les risques de survenue dhypoglycémie lorsque le chlorhydrate de metformine est utilisé en association avec dautres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, meglitinides).

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très rare : diminution de labsorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors dun traitement de longue durée par le chlorhydrate de la metformine. Il est recommandé denvisager une telle étiologie lorsquun patient présente une anémie mégaloblastique.

Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte dappétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de linstauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé dadministrer le chlorhydrate de metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre daméliorer la tolérance gastro-intestinale

Très rare : cas isolés danomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à larrêt du traitement par le chlorhydrate de metformine.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique deffectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de chlorhydrate de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de chlorhydrate de metformine par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX. BIGUANIDES, Code ATC: A10BA02.

Le chlorhydrate de metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

Le chlorhydrate de metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:

(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse.

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.

Le chlorhydrate de metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogènesynthase.

Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, Le chlorhydrate de metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: Le chlorhydrate de metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par le chlorhydrate de metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0034;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: chlorhydrate de metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p = 0,017;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: chlorhydrate de metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021);

· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: chlorhydrate de metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).

Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.

Dans le diabète de type 1, l'association du chlorhydrate de metformine avec l'insuline a été utilisé chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

Après une administration par voie orale de chlorhydrate de metformine, le T_max est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption du chlorhydrate de metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de chlorhydrate de metformine (C_max) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption du chlorhydrate de metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique des modifications de ces paramètres reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l.

Le chlorhydrate de metformine est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire du chlorhydrate de metformine. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de metformine.

Etude à dose unique: après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (C_max) et l'exposition systémique (AUC_0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pelliculage: hypromellose, hydroxypropylcellulose, macrogol 400 et macrogol 8000.

180, 200, 300, 400 ou 500 comprimés en flacon plastique (PEHD) avec un bouchon (polypropylène).

· 491 227-0 ou 34009 491 227 0 7 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 228-7 ou 34009 491 228 7 5 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 229-3 ou 34009 491 229 3 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 230-1 ou 34009 491 230 1 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 231-8 ou 34009 491 231 8 6 : 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 232-4 ou 34009 491 232 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 233-0 ou 34009 491 233 0 8 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 234-7 ou 34009 491 234 7 6 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 235-3 ou 34009 491 235 3 7 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 237-6 ou 34009 491 237 6 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 238-2 ou 34009 491 238 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 239-9 ou 34009 491 239 9 5 : 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 274 447-2 ou 34009 274 447 2 2 : 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).