RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEFLUNOMIDE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Léflunomide .................................................................................................................................. 20,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient :

Chaque comprimé pelliculé contient 38,40 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune, rond, biconvexe d’un diamètre d’environ 8,1 mm avec une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :

· dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du léflunomide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

L’alanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

· avant le début du traitement par le léflunomide,

· toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

· ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

· Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la gravité (activité) de la maladie.

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

LEFLUNOMIDE MYLAN est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Administration

Les comprimés de LEFLUNOMIDE MYLAN doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

· Patients présentant une insuffisance hépatique.

· Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

· Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique

· Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).

· Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.

· Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

· Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient. Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide. Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, LEFLUNOMIDE MYLAN et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.

Associations avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5), n’a pas été étudiée à ce jour. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.

Remplacement par d’autres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, LEFLUNOMIDE MYLAN et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.

L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout, décrite ci-dessous.

De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.

Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d’une tuberculose.

Réactions respiratoires

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8).

L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement.

La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. La plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt de léflunomide. Toutefois, il existe une importante variabilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par léflunomide développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par léflunomide et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagé (voir rubrique 4.4).

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.

Procréation (recommandations chez l’homme)

Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité foetale transmise par le père. Il convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.

Procédure de washout

Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.

Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces produits sans qu'il y ait eu entre temps de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.

Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).

Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de l’A 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A 771726.

Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas connues de manière précise. Une étude d’interaction in vivo avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) n’a pas mis en évidence d’interaction significative. Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726 ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.

Les études in vitro ont montré que le A 771726 inhibe l’activité du cytochrome P 4502C9 (CYP2C9). Au cours des études cliniques, aucun problème de tolérance n’a été constaté en cas d’administration conjointe d’AINS et du léflunomide métabolisés par CYP2C9. Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 μg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A 771726 est demeurée dans les limites attendues.

Vaccinations

Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le foetus. Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p = 0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4 %) en comparaison avec les autres groupes (4,2 % dans le groupe malade correspondant [n = 108] et 4,2 % dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n = 78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le foetus n’est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l) :

Période d’attente

Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide. Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

· soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours,

· soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rares : infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes).

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l).

Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), eosinophilie.

Très rares : agranulocytose.

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques modérées.

Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : augmentation de la CPK.

Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rares : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle.

Rares : hypertension artérielle sévère.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales.

Peu fréquents: perturbations du goût.

Très rares : pancréatites.

Affections hépato-biliaires

Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine].

Rares : hépatite, ictère/cholestase.

Très rares : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée.

Peu fréquents : urticaire.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : ténosynovite.

Peu fréquents : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté

via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée de LEFLUNOMIDE MYLAN, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures. Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA13.

Pharmacologie humaine

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés antiprolifératives.

Pharmacologie animale

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies autoimmunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A 771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’effet thérapeutique.

Mode d'action

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de LEFLUNOMIDE MYLAN dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur 402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.

Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours. L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.

L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine. L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, 12 traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez 10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo. Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide 25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j versus placebo étaient respectivement de 54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et 43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit tout au long du traitement.

Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg. Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien à 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Population pédiatrique

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : < 20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥ 30 %) (p = 0,02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2).

Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (voir rubrique 5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.

Etudes post-marketing

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121), qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro-intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu la dose de charge de 100 mg de léflunomide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au ¹⁴C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A 771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité in vivo de LEFLUNOMIDE MYLAN.

Absorption

Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l’équilibre. Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A 771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne du A 771726 à l’équilibre est d’environ 35 μg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.

Distribution

Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.

Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726, alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A 771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces molécules n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.

Biotransformation

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Elimination

L’élimination de l’A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h. La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines.

Le A 771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’A 771726.

Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de l’A 771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entérohépatique.

Insuffisant rénal

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du produit dans le dialysat.

Insuffisant hépatique

Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).

Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets observés sur le coeur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines. Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4- trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène in vitro, sans information suffisante permettant de se prononcer sur cet effet potentiel in vivo.

Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux. Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry OY-SR-6497 (dioxyde de titane (E171), hypromellose 15 cP, macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/Aluminium/Aluminium).

30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée unitaire (PA/Aluminium/PVC/Aluminium/Aluminium).

30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis contenant un déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 220 849-5 ou 34009 220 849 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/ PVC/Aluminium/Aluminium).

· 220 850-3 ou 34009 220 850 3 6 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée unitaire (PA/Aluminium/ PVC/Aluminium/Aluminium).

· 220 852-6 ou 34009 220 852 6 5 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale. Liste I.

Surveillance médicale nécessaire pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes et services de médecine interne.

Prescription réservée aux spécialistes et services de rhumatologie.