RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE SUN 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole ................................................................................................................................... 40 mg

Sous forme d'ésoméprazole sodique

Pour un flacon.

Chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable / pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple dans :

­ le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux,

­ la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS,

­ la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque.

· Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal.

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple dans :

le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite érosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une fois par jour.

Chez les patients ayant une œsophagite par reflux gastro-œsophagien, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traités pour un reflux gastro-œsophagien symptomatique, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS, la dose habituelle est de 20 mg une fois par jour.

Pour la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d’AINS chez les patients à risque, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte et le relais par la voie orale doit être fait dès que possible.

Prévention de la récidive hémorragique d’un ulcère gastrique ou duodénal.

Après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal, une dose de 80 mg doit être administrée, sous forme d’un bolus en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie par une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures).

Le traitement parentéral doit être suivi par un traitement antisécrétoire par voie orale.

Mode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

Injection.

· Dose de 40 mg

5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Perfusion

· Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse en 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse en 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

· Dose de 80 mg en bolus

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’une perfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

· Dose de 8 mg/h

La solution reconstituée doit être administrée sous forme d’une perfusion intraveineuse continue pendant une durée de 71,5 heures (débit calculé de perfusion de 8 mg/h, voir rubrique 6.3 pour la durée de conservation de la solution reconstituée).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE SUN devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

RGO : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN (voir rubrique 5.2).

Ulcère hémorragique : aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg d’ESOMEPRAZOLE SUN pour perfusion, une dose de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, pour une partie de la durée totale du traitement pour le RGO (voir les doses dans le tableau ci-dessous).

Généralement la durée du traitement par voie intraveineuse doit être courte et le relais par traitement oral doit être réalisé dès que possible.

Doses d’esoméprazole recommandées pour la voie intraveineuse

Mode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

Injection I.V.

· Dose de 40 mg

5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg

2,5 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 10 mg

1,25 ml de solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

Perfusion

· Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse en 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse en 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

· Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré en perfusion intraveineuse en 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· L’esoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car le traitement par esoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

L’association de l’esoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’esoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’esoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’esoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’esoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des IPP, tel que le pantoprazole, pendant au moins trois mois et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations sévères d’hypomagnésémie telles que la fatigue, la tétanie, des délires, des convulsions, des vertiges et des arythmies ventriculaires peuvent survenir mais elles peuvent débuter insidieusement et être négligées. Chez la plupart des patients concernés, l’hypomagnésémie s’améliore après un traitement à base de magnésium et l’arrêt du traitement par IPP.

Chez les patients pour lesquels le traitement doit être prolongé ou traités par un IPP et la digoxine ou des médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (par ex., les diurétiques), les professionnels de santé doivent envisager de doser les taux de magnésium avant de débuter un traitement par IPP et périodiquement pendant le traitement.

Les IPP, en particuliers s’ils sont utilisés à hautes doses et au long cours (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez la personne âgée ou en présence d’autres facteurs de risques connus. Des études observationnels suggèrent que les IPP peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risques. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge selon les recommandations en vigueur et doivent bénéficier d’un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose maximale quotidienne d’ésoméprazole, c'est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interactions ont été menées chez l’adulte uniquement.

Effets de l’esoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

La diminution de l’acidité intragastrique au cours du traitement avec l’esoméprazole peut diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si le mécanisme d’absorption est influencé par l’acidité gastrique.

Comme lors de l’administration concomitante avec d’autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des antiacides, l’absorption du kétoconazole et de l’itraconazole peut être diminuée au cours du traitement avec l’esoméprazole.

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui se font via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36-39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100%) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’esoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir)

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’esoméprazole, une administration concomitante d’esoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et une administration concomitante d’esoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’esoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l’esoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’esoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Une administration concomitante de 30 mg d’esoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

L’administration concomitante de 40 mg d’esoméprazole conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’esoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASC_t augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mg d’esoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’esoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’esoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’esoméprazole.

L’esoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec des fortes doses d'INEXIUM intraveineux à la posologie de 80 mg puis de 8 mg/h. L’effet de l’esoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peut être plus prononcé durant ce traitement et les patients doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables pendant la période de trois jours de traitement intraveineux.

Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l’oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l’administration concomitante de clopidogrel et d’oméprazole, l’exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46% à J1 et de 42% à J5. Lors de l’administration concomitante de clopidogrel et d’oméprazole, l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a diminué de 47% à J1 et de 30% à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d’oméprazole à différents moments n’a pas évité cette interaction qui est probablement liée à l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur le CYP2C19. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’esoméprazole.

L’esoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’esoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’esoméprazole.

L’administration concomitante d’esoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l’ASC de l’esoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’ASC_t de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d’esoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données cliniques limitées avec l’esoméprazole au cours de la grossesse.

Les études chez l’animal avec l’esoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. L’esoméprazole doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Allaitement

L’excrétion dans le lait maternel de l’esoméprazole n’est pas connue. Il n’y a pas d’étude chez la femme allaitante. En conséquence, l’esoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est peu probable que l’esoméprazole ait des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’esoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent > 1/10 ; fréquent > 1/100 < 1/10 ; peu fréquent > 1/1000 <1/100 ; rare > 1/10000 < 1/1000, très rare < 1/10000 ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Les réactions au site d’administration ont principalement été observées dans une étude avec une exposition à de fortes doses pendant 3 jours (72 heures) (voir rubrique 5.3).

Des cas d’atteintes visuelles irréversibles pouvant aller jusqu’à la cécité ont été décrits chez un nombre isolé de patients présentant une altération sévère de leur état général et ayant reçu de l’oméprazole (le racémique) par voie intraveineuse, essentiellement à fortes doses, sans qu’un lien de causalité n’ait été établi.

Population pédiatrique

Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées d’esoméprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de 57 patients (8 enfants agés de 1 à 5 ans) ont été inclus pour l’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accord avec le profil de tolérance connu de l’esoméprazole et aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise d’une dose 280 mg par voie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mg d’esoméprazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’esoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesures générales de support devront être utilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS. Code ATC : A02B C05

L’esoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d’action

L’esoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’esoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien symptomatique. Les effets sont similaires, que l’esoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Chez le volontaire sain, durant l’administration intraveineuse d’un bolus de 80 mg pendant 30 minutes suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus en moyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures.

Effets thérapeutiques de l’effet anti-sécrétoire

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien avec l'esoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%, 43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir de l’esoméprazole solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’esoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de l’esoméprazole 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité par l’esoméprazole, comparé à 10,3% dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traité par l’esoméprazole était de 7,7% versus 13, 6% dans le groupe placebo.

Autres effets de l’action anti-sécrétoire

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l’esoméprazole administré par voie orale.

Lors d’un traitement oral au long cours avec des anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications, qui sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide, sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique quelle qu’en soit la cause notamment celle induite par les IPP augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique contrôlée versus placebo (98 patients âgés de 1 à 11 mois) l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients présentant des signes et des symptômes de RGO. L’esoméprazole 1 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase en ouvert) et 80 patients ont été inclus pendant 4 semaines supplémentaires (double aveugle, phase d’arrêt du traitement). Il n’y a pas eu de différence significative entre l’esoméprazole et le placebo pour le critère principal (délai jusqu’à l’arrêt du traitement pour une aggravation des symptômes).

Dans une étude clinique contrôlée versus placebo (52 patients âgés de moins de 1 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients présentant des symptômes de RGO. L’esoméprazole 0,5 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Il n’y a pas eu de différence significative entre l’esoméprazole et le placebo pour le critère principal (modification du nombre d’épisodes de symptômes de RGO par rapport à l’état de base).

Les résultats des études pédiatriques montrent également que l’esoméprazole à la posologie de 0,5 mg/kg et de 1 mg/kg chez respectivement les nourrissons de moins de 1 mois et entre 1-11 mois réduit le pourcentage moyen du temps passé avec un pH intra-œsophagien < 4.

Le profil de tolérance apparaît similaire à celui observé chez les adultes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujet sain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’esoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme et élimination

L’esoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l’esoméprazole. La partie restante est dépendante d’un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone esoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou qui sont dits « métaboliseurs rapides ».

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une dose unique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d’élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d’une prise par jour. L’exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'esoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation dose - aire sous la courbe (ASC) non linéaire après administrations répétées.

Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’esoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

L’esoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prise par jour.

Après administrations répétées de doses de 40 mg par voie intraveineuse, le pic moyen de concentration plasmatique est d’environ 13,6 µmol/l. Le pic moyen de concentration plasmatique après administration de doses identiques par voie orale est d’environ 4,6 µmol/l. Une augmentation moindre (d’environ 30 %) de l’exposition totale peut être observée après une administration par voie intraveineuse en comparaison à une administration par voie orale.

Après une administration intraveineuse d’esoméprazole (40 mg, 80 mg ou 120 mg) sous forme d’une perfusion de 30 minutes suivie d’une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures, il existe une augmentation de l’exposition totale proportionnelle à la dose administrée.

Les principaux métabolites de l’esoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’esoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'esoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise orale de 40 mg d'esoméprazole par jour, l’exposition totale moyenne est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Des différences similaires ont été observées lors d’administration intraveineuse d’esoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’esoméprazole.

Le métabolisme de l’esoméprazole n’est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Après administration orale d’une dose unique de 40 mg d’esoméprazole, l’exposition totale moyenne est d’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucune différence entre les sexes n’a été observée après administrations répétées quotidiennes d’esoméprazole. Des différences similaires ont été observées lors d’administration intraveineuse d’esoméprazole. Ces observations n’ont pas de conséquence sur la posologie de l’esoméprazole.

Le métabolisme de l’esoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l’exposition totale de l’esoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients atteints de RGO ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pour les patients avec un ulcère hémorragique ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg, une dose maximale de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante.

L’esoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites de l’esoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, le métabolisme de l’esoméprazole n’est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Dans une étude multinationale randomisée en ouvert de doses répétées, l’esoméprazole a été administré en injection de 3 minutes, une fois par jour pendant 4 jours. Cette étude a inclus un total de 59 patients pédiatriques âgés de 0 à18 ans parmi lesquels, 50 patients (7 enfants agés de 1à 5 ans) ont terminé l’étude afin d’évaluer la pharmacocinétique de l’esoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l’exposition systémique à l’esoméprazole après une administration intraveineuse de 3 minutes chez les patients pédiatriques et chez les sujets adultes sains.

Les valeurs de ce tableau sont les moyennes géométriques (valeurs extrêmes).

La dose de 20 mg pour un adulte a été administrée sous forme de perfusion de 30 minutes.

La C_{ss, max} a été mesurée 5 minutes après administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après administration chez les adultes à la dose de 40 mg et après l’arrêt de la perfusion chez les adultes à la dose de 20 mg.

* Un patient dans le groupe d’âge de 0 à 1 mois était défini comme un patient ayant un âge corrigé ≥ 32 semaines complètes et < 44 semaines complètes , où l’âge corrigé était la somme de l’âge gestationnel et de l’âge après la naissance et était exprimé en semaines complètes. Un patient dans le groupe 1 à 11 mois avait un âge corrigé ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients ont été exclus : un patient probablement métaboliseur lent et un ayant pris un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4.

Les modèles prédictifs indiquent que la C_ss,max après administration intraveineuse d’esoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et 30 minutes sera réduite en moyenne d’environ 37% à 49%, 54% à 66% et 61% à 72%, respectivement, dans toutes les tranches d’âges et groupes de dose par rapport à la dose administrée par injection d’une durée de 3 minutes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier chez l’Homme, à partir des études classiques de toxicité de doses uniques et répétées, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction. Les études de carcinogénèse par voie orale chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

Dans le programme pré-clinique utilisant la formulation d’esoméprazole intraveineux, il n’a pas été mis en évidence d’irritation des vaisseaux, mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d’injection après injection sous cutanée (périveineux) a été observée (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edédate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Durée de conservation après reconstitution: la stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 30°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore, type I) avec bouchon gris en caoutchouc et capsule grise de type flip off.

Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules ou de coloration anormale avant administration. Seule une solution claire doit être utilisée. La solution a un pH compris entre 9,00 et 11,00. L’osmolalité est comprise entre 300 et 350 mOsm.

Pour usage unique seulement.

Si la totalité de la solution reconstituée n’est pas nécessaire, toute solution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation en vigueur.

Injection I.V. 40 mg

La solution pour injection I.V. (8 mg/ml) est préparée en ajoutant 5 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse au flacon d'esoméprazole 40 mg.

La solution pour injection I.V. reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

Perfusion 40 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d'un flacon d'esoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

Perfusion 80 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d'esoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 274 175-2 ou 34009 274 175 2 8 : 5 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 274 176-9 ou 34009 274 176 9 6 : 5 ml en flacon (verre incolore), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.