Résumé des Caractéristiques du Produit

Colistiméthate sodique ................................... 1 million d'unités internationales (correspondant à environ 80 mg)

Traitement des infections bactériennes dues aux germes sensibles à la colistine chez les patients atteints de mucoviscidose, notamment:

· traitement précoce de la primocolonisation à Pseudomonas aeruginosa en relais d'une cure d'antibiotiques administrés par voie intra-veineuse;

· traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Ce médicament s'administre sous forme solubilisée par voie inhalée à l'aide d'un nébuliseur relié à un compresseur (système de nébulisation pneumatique).

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le domaine de la mucoviscidose.

La posologie usuelle chez l'adulte et chez l'enfant est de 1 à 6 millions d'unités par jour, en 1 à 3 prises.

La durée de l'inhalation est fonction de la dose thérapeutique prescrite; elle est environ de 5 à 10 minutes pour une inhalation de 1 MUI (solution reconstituée de 3 ml).

Pour le traitement de l'infection pulmonaire chronique à Pseudomonas aeruginosa, le traitement par ce médicament doit être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient.

Il n'y a pas de données sur l'administration de ce médicament par voie inhalée chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La solution pour nébulisation est préparée extemporanément, en solubilisant la poudre de colistiméthate sodique à 1 MUI dans son solvant: 3 ml d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Cette solution pour nébulisation doit être inhalée par voie buccale à l'aide d'un nébuliseur et d'un compresseur (système de nébulisation pneumatique) appropriés. Une légère formation de mousse peut être observée.

La solution est versée dans le nébuliseur et administrée à l'aide du nébuliseur adapté (PARI LC STAR), couplé au compresseur pneumatique (PARI TURBO BOY N). Le compresseur possède les caractéristiques suivantes: débit de service de 5 l/min avec buse de 0.48 mm, pression statique de 3.2 bar et pression de service de 1.6 bar (avec buse de 0.48 mm).

Tout appareil ayant des caractéristiques similaires peut être utilisé à condition que la granulométrie de la solution nébulisée de colistiméthate sodique ait été validée.

Pour l'utilisation et l'entretien du matériel, suivre les instructions du fabricant.

Une surveillance est recommandée lors de la première administration de ce médicament (voir rubrique 4.4).

L'administration de ce médicament doit être précédée d'une kinésithérapie respiratoire pour désencombrement bronchique.

Si le traitement habituel du patient comprend des aérosols de bronchodilatateur et/ou rhDNase, ceux-ci doivent être administrés avant ce médicament (voir rubrique 4.4).

· d'hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine ou à des produits de la famille des polymyxines,

· d'intolérance antérieure aux aérosols de colistine, notamment en cas de bronchospasme résistant à l'administration préalable de béta2 mimétique,

La colistine est éliminée exclusivement par voie rénale et est néphrotoxique. Elle n'est pas dialysable par hémodialyse.

Bien que les concentrations plasmatiques de colistine obtenues après administration inhalée soient faibles chez les sujets aux fonctions rénales normales, ce médicament est à utiliser avec précaution chez les patients en insuffisance rénale dialysés et non dialysés en évaluant le bénéfice/risque du traitement pour chaque patient.

Chez ces patients, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible, de surveiller l'apparition d'éventuelles paresthésies péribuccales et de contrôler les fonctions rénales chez les patients non dialysés.

En cas de besoin, il peut être utile de mesurer la concentration plasmatique de colistine afin de mieux adapter la posologie (voir rubrique 5.2).

En cas de traitement prolongé ou de traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques, les mêmes surveillances sont à mettre en uvre (voir rubrique 4.5).

L'inhalation de ce médicament est susceptible de provoquer un bronchospasme; des cas ont été rapportés avec la colistine inhalée; le retentissement est d'autant plus important que le VEMS de base est abaissé. La première dose de ce médicament doit être administrée sous surveillance après désencombrement bronchique, avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient.

Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et dans les 30 minutes après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme malgré l'administration préalable d'un bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique.

Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par ce médicament doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de ce médicament inhalé chez les patients ayant présenté une hémoptysie sévère récente ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Addition des effets néphrotoxiques. A n'utiliser que sous surveillance stricte et avec une justification bactériologique.

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

Les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif de la colistine lorsqu'elle est administrée par voie générale (IV ou IM).

Bien que les données cliniques soient insuffisantes, compte tenu du bénéfice thérapeutique et du très faible passage systémique, l'utilisation de la colistine par voie inhalée est envisageable au cours de la grossesse.

Compte tenu de l'immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, la prescription de ce médicament par voie orale ou parentérale n'est pas recommandée en cas d'allaitement. Après administration par voie inhalée, les concentrations sanguines de colistine chez l'adulte traité sont 100 fois moindres que celles mesurées après administration parentérale de colistine.

Après administration I.V. de colistiméthate sodique, une neurotoxicité, effet dose-dépendant, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée. L'administration par voie inhalée génère en principe un faible passage systémique du produit. Si ces effets surviennent, il convient de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser des machines.

· Fréquents: baisse du VEMS de plus de 10%, associée ou non à des signes cliniques.
Bronchospasme, dyspnée et oppression thoracique observés surtout chez les patients ayant un VEMS de base abaissé. Augmentation de la toux et augmentation des expectorations comme au cours de toute exposition à un aérosol.

· Rares: de type respiratoire, bronchospasme; de type cutané: rash; voire réaction anaphylactique plus sévère.

En cas d'insuffisance rénale ou d'administration à doses très élevées, la survenue des effets indésirables systémiques ne peut être exclue:

· troubles neuropsychiques: paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporospatiale, syndrome confusionnel. En cas d'anesthésie récente ou association avec des agents curarisants, risque de bloc neuromusculaire et notamment de paralysie respiratoire.

Le surdosage peut provoquer des apnées, une faiblesse musculaire et une insuffisance rénale. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La prise en charge du surdosage repose sur le traitement symptomatique et des mesures prévues pour augmenter l'élimination du colistiméthate sodique tel que la diurèse osmotique à l'aide de mannitol. La colistine n'est pas dialysable.

La colistine est un antibiotique polypeptidique de la famille des polymyxines, du groupe des polymyxines E.

Compte-tenu des concentrations bronchiques obtenues après inhalation, le spectre dactivité antibactérienne correspondant à cette voie dadministration et pour un traitement à visée locale est mentionné ci-après.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Ces données ne peuvent apporter quune orientation sur les probabilités de la sensibilité dune souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram négatif
Alcaligenes xylosoxidans
Haemophilus influenzae
Pseudomonas aeruginosa*
Stenotrophomonas maltophilia
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Cocci et bacilles
Aérobies à Gram négatif
Burkholderia cepacia
Anaérobies
Cocci et bacilles

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Dans l'organisme, la colistiméthate sodique s'hydrolyse pour une part en libérant de la colistine; par ailleurs, colistiméthate et colistine sont l'un et l'autre métabolisés en produits inactifs.

La voie principale d'élimination du colistiméthate et des différents métabolites formés est urinaire tandis que l'élimination de la colistine paraît essentiellement de nature métabolique.

Cependant, les concentrations plasmatiques sont suffisamment faibles pour éviter une accumulation importante chez l'insuffisant rénal et justifier une réduction de la posologie par nébulisation.

Aucun essai pré-clinique n'a été effectué avec la colistine administrée par voie inhalée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La solution reconstituée est une préparation aqueuse stérile, apyrogène, pour usage unique. Cette solution ne contenant pas de conservateur, l'intégralité du contenu d'un flacon doit être utilisée immédiatement après ouverture. Les flacons ouverts ne doivent jamais être conservés pour être réutilisés.

· 365 058-9: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 1.

· 380 467-3 ou 34009 380 467 3 1: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 15.

· 380 469-6 ou 34009 380 469 6 0: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 30.

· 380 470-4 ou 34009 380 470 4 2: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 60.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint.