Résumé des Caractéristiques du Produit

40 mg de pantoprazole (équivalent à 45,1 mg de pantoprazole sodique sesquihydraté)

Excipient : chaque comprimé gastro-résistant contient 76,85 mg de maltitol et 0,690 mg de lécithine de soja (voir rubrique 4.4).

· Eradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en association à une bithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcère lié à linfection à H. pylori.

· Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoires pathologiques.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ni écrasés, mais avalés entiers avec un peu deau avant un repas.

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg par jour) notamment lorsquil ny a pas eu de réponse à un autre traitement.

Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation des lésions doesophagite. Si cette durée nest pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Chez les patients atteints dulcères gastriques et duodénaux dus à Helicobacter pylori, léradication du germe nécessite de recourir à une association thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielles locales (par exemple recommandations nationales) concernant la résistance bactérienne ainsi que le bon usage et la prescription des agents antibactériens. En fonction du schéma de résistance, les associations suivantes peuvent être recommandées pour léradication de H. pylori:

Dans le cadre de lassociation thérapeutique, pour léradication dune infection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg doit être pris une heure avant le repas du soir. Lassociation thérapeutique est en général recommandée pour une durée de 7 jours et peut être prolongée jusquà un maximum de deux semaines. Si la poursuite du traitement par le pantoprazole est indiquée pour assurer la guérison des ulcères, les doses de pantoprazole à utiliser sont celles recommandées pour le traitement des ulcères duodénaux et gastriques.

Si lassociation thérapeutique nest pas indiquée, par exemple si le patient sest révélé négatif pour H. pylori, les recommandations posologiques suivantes sappliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg :

Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation des ulcères gastriques. Si cette durée nest pas suffisante, la cicatrisation sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Une durée de traitement de 2 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation dun ulcère duodénal. Si cette durée nest pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétions pathologiques

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et dautres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienne initiale est de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg). Celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon les résultats des mesures du débit acide. Dans le cas dune posologie supérieure à 80 mg par jour, la dose devra être fractionnée en deux prises. Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour de pantoprazole est possible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise de la sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres situations hypersécrétoires pathologiques nest pas limitée dans le temps et doit être adaptée aux besoins cliniques.

Lutilisation de PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg nest pas recommandée chez lenfant âgé de moins de 12 ans en raison de linsuffisance des données de sécurité et defficacité dans cette tranche dâge.

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépassée chez le sujet atteint dinsuffisance hépatique sévère.

Les données de sécurité et defficacité disponibles, lors de lutilisation du PANTOPRAZOLE ZENTIVA dans le cadre dune association thérapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg ne doit pas être utilisé pour léradication de H. pylori chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation de la dose nest nécessaire chez le sujet atteint dinsuffisance rénale.

Les données de sécurité et defficacité disponibles, lors de lutilisation du PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg dans le cadre dune association thérapeutique étant limitées, PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg ne doit pas être utilisé pour léradication de H. pylori chez les patient présentant une insuffisance rénale.

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués, à lhuile de soja ou à lun des autres excipients.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilan des enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant le traitement, notamment en cas dutilisation au long cours. En cas délévation de celles-ci, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.2).

En cas dassociations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou meléna) et lorsquun ulcère gastrique est suspecté ou présent, une affection maligne doit être écartée, car la prise de pantoprazole peut atténuer les symptômes et par conséquent en retarder le diagnostic.

Dautres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Ladministration concomitante datazavanir avec un inhibiteur de la pompe à protons est déconseillée (voir rubrique 4.5). Si lassociation datazavanir et dun inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) est conseillée, associée à une augmentation de la posologie de latazanavir à 400 mg par 100 mg de ritovanir. La dose quotidienne maximale de pantoprazole recommandée est de 20 mg.

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et dautres situations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au long cours, le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuer labsorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de labsorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa durée excède 1 an, les patients devront faire lobjet dune surveillance clinique régulière.

Le pantoprazole, comme tous les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), est susceptible daugmenter le nombre des bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Le traitement avec PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg peut conduire à une légère augmentation du risque dinfections gastrointestinales provoquées par des bactéries comme Salmonella et Campylobacter.

Ce médicament contient de lhuile de soja. Il est contre-indiqué si le patient est allergique à larachide ou au soja (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de maltitol E965, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

En raison dune inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut réduire labsorption des médicaments dont la biodisponibilité est pH-dépendante, comme par exemple certains antifongiques azolés, tel que le ketoconazole, litraconazole, le posaconazole et dautres médicaments tels que lerlotinib.

Ladministration concomitante datazavanir et dautres médicaments du VIH, dont labsorption est pH-dépendante, avec les inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une réduction substantielle de leur biodisponibilité et peut avoir un impact sur leur efficacité. Par conséquent, ladministration concomitante dinhibiteurs de pompe à protons avec latazavanir est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Bien quaucune interaction nait été observée lors de ladministration simultanée dinhibiteurs de la pompe à protons et de phenprocoumone ou de warfarine au cours des études de pharmacocinétique clinique, quelques cas isolés de modification de lInternational Normalised Ratio (INR) ont été rapportés, lors de leur administration simultanée, après commercialisation. En conséquence, chez les patients traités par des anticoagulants coumariniques (par exemple phenprocoumone ou warfarine), le suivi du taux de prothrombine / INR est recommandé au début et à larrêt du traitement, ou en cas dadministration intermittente de pantoprazole.

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent loxydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative na été observée au cours détudes spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé de lévonorgestrel et dethinyloestradiol.

Les résultats dune série détudes dinteractions cinétiques ont démontré que le pantaprozole ninfluait pas sur les substances actives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofenac ou le naproxen), le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1 (comme léthanol). Le pantaprozole ninterfère pas avec labsorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il nexiste pas dinteractions avec les antiacides administrés de manière concomitante.

Des études dinteractions ont été menées sur ladministration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative na été démontrée.

Il ny a que très peu de données concernant lutilisation du pantropazole chez la femme enceinte. Au cours des études de reproduction chez lanimal, des signes de foetotoxicité ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme nest pas connu. PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg ne doit être utilisé au cours de la grossesse quen cas de réelle nécessité.

Des études menées chez lanimal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Le passage dans le lait maternel chez lêtre humain a été rapporté. En conséquence, la décision de poursuivre/arrêter lallaitement ou celle de poursuivre/arrêter le traitement par PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg doit être prise en tenant compte du bénéfice de lallaitement pour lenfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE ZENTIVA 40 mg chez les femmes.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans le tableau ci-dessous selon lordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée daprès les données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, il nest pas possible dimputer cet ordre de fréquence, par conséquent ils sont listés comme survenant à une fréquence «indéterminée».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des études cliniques et notifiés après commercialisation.

Fréquence Classe système organe	Peu fréquents	Rares	Très rares	Indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique			Thrombopénie ; Leucopénie
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique)
Troubles du Métabolisme et de la nutrition		Hyperlipidémies et augmentation des lipides (triglycérides, cholestérol) ; variations de poids		Hyponatrémie
Affections psychiatriques	Troubles du sommeil	Dépression (et autres aggravations)	Désorientation (et Autres aggravations)	Hallucinations ; confusion (en particulier chez les patients prédisposés, ainsi que laggravation de ces symptômes lorsquils sont préexistants)
Affections du système nerveux	Céphalées ; vertiges
Affections oculaires		Troubles de la vue / vision floue
Affections gastro-intestinales	Diarrhée ; nausées / vomissements ; distension abdominale et ballonnements ; constipation ; sécheresse de la bouche ; douleur et gêne abdominale
Affections hépatobiliaires	Elévations des enzymes hépatiques (transaminases, γ-GT)	Augmentation de la bilirubine		Lésion hépatocellulaire ; ictère ; insuffisance hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash cutané / exanthème / éruption ; prurit	Urticaire ; dème de Quincke		Syndrome de Stevens- Johnson ; syndrome de Lyell ; érythème polymorphe ; photosensibilité
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif		Arthralgies ; myalgies
Affections du rein et des voies urinaires				Néphrite interstitielle
Affections des fonctions reproductives et du sein		Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site dadministration	Asthénie, fatigue et malaise	Elévation de la température corporelle ; dème périphérique

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie injectable en deux minutes ont bien été tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il nest pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques dintoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à lexception dun traitement symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la pompe à protons, Code ATC : A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion gastrique dacide chlorhydrique de lestomac par un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans lenvironnement acide des cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase, c'est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion dacide chlorhydrique dans lestomac. Linhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en 2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs des récepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne une réduction de l'acidité de lestomac et donc une augmentation de la gastrine proportionnelle à la diminution de lacidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l'enzyme responsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber la sécrétion dacide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). Leffet est le même, que le produit soit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessive nest rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre des cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL), nest observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement au long cours (de l'hyperplasie simple à adénomatoïde).

Cependant, daprès les études réalisées jusquà présent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrits chez l'animal, n'a pas été observée chez lêtre humain.

Au vu des résultats des études menées chez l'animal, il n'est pas possible d'exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus dun an par pantoprazole.

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dès la première dose orale de 40 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne après 2,5 heures environ et elles sont de lordre de 2-3 μg/ml ; ces valeurs restent constantes après administrations répétées.

La pharmacocinétique ne varie pas après doses uniques ou répétées. Pour les doses allant de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue des comprimés est de 77%. La prise concomitante de nourriture naffecte pas lASC, ni la concentration sérique maximale, et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du délai dabsorption est augmentée par les repas.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % environ. Le volume de distribution est denviron 0.15 l/kg.

La substance est presque exclusivement métabolisée par le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation de lenzyme hépatique CYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation.

La demi-vie délimination est denviron 1 h et la clairance est denviron 0,1 l/h/kg. Il a été noté quelques cas isolés de sujets chez lesquels lélimination est retardée. Le pantoprazole se fixant spécifiquement aux pompes à protons des cellules pariétales gastriques, sa demi-vie délimination ne rend pas compte de sa durée daction beaucoup plus prolongée (inhibition de la sécrétion acide).

Lélimination rénale est la principale voie dexcrétion des métabolites du pantoprazole (environ 80 %), le reste étant éliminé dans les fèces. Le principal métabolite retrouvé à la fois dans le sérum et les urines est le déméthylpantoprazole, sous la forme dun sulfoconjugué. Sa demi-vie délimination (environ 1,5 h) nest pas supérieure à celle du pantoprazole.

CYP2C19 et sont appelés «métaboliseurs pauvres ». Chez ces individus, les métabolites du pantoprozole sont principalement catalysés par lenzyme CYP3A4. Après administration dune dose unique de 40 mg pantoprazole, lallongement moyen de la concentration plasmique était environ six fois supérieur chez les «métaboliseurs pauvres» comparativement aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle («métaboliseurs ultra-rapide»).La concentration plasmique maximale augmentait denviron 60 %. Ces résultats nont aucune incidence sur la posologie de pantoprazole.

Aucune diminution de la dose nest nécessaire chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie délimination est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 - 3h), lexcrétion reste rapide et aucune accumulation nest donc observée.

Chez le cirrhotique (classes A et B de Child), malgré lallongement de la demi-vie jusquà 7 à 9 h et laugmentation de lASC dun facteur de 5 à 7, la concentration sérique maximale nest que légèrement augmentée dun facteur de 1,5 par rapport au sujet sain.

Une légère augmentation de lASC et de la Cmax observée chez le sujet âgé comparativement au sujet jeune na aucune incidence clinique.

Après administration orale dune dose unique de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de lASC et de la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chez ladulte.

Après administration IV unique dune dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il na pas été observé de corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et lâge ou le poids. LASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observées chez ladulte.

Les données précliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier chez lhomme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité par administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sont apparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes des cellules squameuses sont apparus dans l'estomac antérieur du rat. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et lon peut conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long terme portant sur de fortes doses.

Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde a été notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg). Lapparition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez le rat. La dose thérapeutique chez l'homme étant faible, aucun effet sur la glande thyroïde n'est attendu.

Au cours des études de reproduction chez lanimal, des signes discrets de foetotoxicité ont été observés à des doses supérieures à 5 mg/kg.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenter au cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le ftus est brièvement augmentée avant la naissance.

Noyau : maltitol (E 965), crospovidone type B, carmellose sodique, carbonate de sodium anhydre, stéarate de calcium.

Enrobage : alcool poly(vinylique), talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), oxyde de fer jaune (E172), carbonate de sodium anhydre, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), dispersion à 30%, citrate de triéthyle.

Après première ouverture du flacon, utiliser le médicament dans les trois mois.

Flacons (PEHD) de 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 140, 280, 500, 700 comprimés.

· 387 820-0 ou 34009 387 820 0 4: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 387 821-7 ou 34009 387 821 7 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 387 822-3 ou 34009 387 822 3 3: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 387 824-6 ou 34009 387 824 6 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 387 825-2 ou 34009 387 825 2 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 417-8 ou 34009 573 417 8 7: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 418-4 ou 34009 573 418 4 8: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 419-0 ou 34009 573 419 0 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 420-9 ou 34009 573 420 9 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 421-5 ou 34009 573 421 5 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 422-1 ou 34009 573 422 1 1: 140 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 423-8 ou 34009 573 423 8 8: 280 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 424-4 ou 34009 573 424 4 9: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).

· 573 425-0 ou 34009 573 425 0 0: 700 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium/Aluminium).