Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CISATRACURIUM MYLAN 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 2 mg de cisatracurium correspondant à 2,68 mg de bésilate de cisatracurium.

Une ampoule de 2,5 ml contient 5 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 5 ml contient 10 mg de cisatracurium.

Une ampoule de 10 ml contient 20 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre.

Le pH est compris entre 3,25 et 3,65.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le cisatracurium est un curare non dépolarisant de durée d'action intermédiaire pour administration intraveineuse.

Le cisatracurium est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir d'un mois au cours des interventions chirurgicales et autres procédures ainsi qu'en unité de soins intensifs. Il peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale ou de la sédation en unité de soins intensifs (USI) afin de relaxer les muscles squelettiques et faciliter l'intubation endotrachéale et la ventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration

CISATRACURIUM MYLAN ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

CISATRACURIUM MYLAN ne doit pas être mélangé dans la même seringue, ou administré simultanément dans le même cathéter que lémulsion injectable de propofol ou avec dautres solutions alcalines telles que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).

CISATRACURIUM MYLAN ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à être utilisé chez un seul patient.

Conseils de surveillance

Comme avec tous les curares, Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durant l'administration de CISATRACURIUM MYLAN afin d'ajuster individuellement les besoins.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : la dose de CISATRACURIUM MYLAN recommandée pour l'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. L'intubation peut être effectuée 120 secondes après l'administration de CISATRACURIUM MYLAN, à la suite de l'induction de l'anesthésie par le propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'obtention du bloc neuromusculaire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après administration de cisatracurium à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au cours d'une anesthésie avec un opiacé (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.

Dose initiale de cisatracurium (mg/kg de poids corporel)	Type d'anesthésie	Délai de suppression de 90 % de T₁* (min.)	Délai de suppression maximum de T₁* (min.)	Délai de récupération spontanée de 25 % de T₁* (min.)
0,1	Opioïdes	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioïdes	2,4	2,9	65
0,4	Opioïdes	1,5	1,9	91

* T₁ : simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

Une anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15 % la durée d'action clinique d'une dose initiale de CISATRACURIUM MYLAN.

Entretien : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM MYLAN. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administrée au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol, procure environ 20 minutes de curarisation supplémentaires cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires ne provoquent pas d'accumulation de l'effet de curarisation.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM MYLAN administrée. Au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement d'environ 13 et 30 minutes.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par CISATRACURIUM MYLAN est aisément antagonisé par l'administration de doses standards d'anticholinestérasique. Après ladministration de l'anticholinestérasique à environ 10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération clinique complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement denviron 4 et 9 minutes.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : comme chez l'adulte, la dose recommandée de CISATRACURIUM MYLAN pour une intubation est de 0,15 mg/kg de poids corporel administrés rapidement en 5 à 10 secondes. L'intubation peut être effectuée 120 secondes après l'administration du cisatracurium.

Les tableaux ci-dessous présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

CISATRACURIUM MYLAN n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chez les enfants des classes ASA III - IV. Les données disponibles sur l'utilisation de cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l'action clinique du CISATRACURIUM MYLAN est plus courte et le profil de récupération spontanée est plus rapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires.

De légères différences du profil pharmacodynamique ont été observées entre des enfants âgés de 1 à 11 mois et de 1 à 12 ans et sont résumées dans les tableaux ci dessous:

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Dose de cisatracurium (mg/kg de poids corporel)	Anesthésique	Délai de suppression de 90 % de T₁ (min.)	Délai de suppression maximum de T₁ (min.)	Délai de récupération spontanée de 25 % de T₁ (min.)
0,15	Halothane	1,4	2,0	52
0,15	Opioïde	1,4	1,9	47

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Dose de cisatracurium (mg/kg de poids corporel)	Anesthésique	Délai de suppression de 90 % de T₁(min.)	Délai de suppression maximum de T₁ (min.)	Délai de récupération spontanée de 25 % de T₁ (min.)
0,15	Halothane	2,3	3,0	43
0,15	Opioïde	2,6	3,6	38

Quand l'utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation : une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être administrée. Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Dose de cisatracurium (mg/kg de poids corporel)	Anesthésique	Délai de suppression de 90 % de T₁(min.)	Délai de suppression maximum de T₁ (min.)	Délai de récupération spontanée de 25 % de T₁ (min.)
0,08	Halothane	1,7	2,5	31
0,1	Opioïde	1,7	2,8	28

L'administration de CISATRACURIUM MYLAN après suxaméthonium n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

L'halothane peut prolonger jusqu'à 20 % la durée d'action clinique de CISATRACURIUM MYLAN. Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du CISATRACURIUM MYLAN chez l'enfant au cours d'une anesthésie avec d'autres anesthésiques fluorocarbonés halogénés. Ces agents devraient cependant également prolonger la durée d'action effective d'une dose de CISATRACURIUM MYLAN.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de CISATRACURIUM MYLAN. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. Des doses successives supplémentaires n'induisent pas d'accumulation de l'effet de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger, de façon cliniquement efficace, le bloc neuromusculaire d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes, lors d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de CISATRACURIUM MYLAN administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par l'administration de CISATRACURIUM MYLAN est facilement antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration de lantagoniste à environ 13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continue de CISATRACURIUM MYLAN. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T1 après lapparition de signes de récupération spontanée.

Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusion si CISATRACURIUM MYLAN est administré au cours d'une anesthésie à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans la solution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau ci-dessous fournit des modalités de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion:

Poids corporel du patient (kg)	Dose (µg/kg/min)				Débit de perfusion
Poids corporel du patient (kg)	1,0	1,5	2,0	3,0	Débit de perfusion
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/h
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/h
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/h

La perfusion continue à débit constant de CISATRACURIUM MYLAN ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de CISATRACURIUM MYLAN, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de CISATRACURIUM MYLAN n'est pas recommandée chez le nouveau-né car elle n'a pas été étudiée dans cette population de patients.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique de CISATRACURIUM MYLAN est similaire à celui observé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares, le délai d'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délai d'action pourrait être plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique sévère. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique de CISATRACURIUM MYLAN est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais le délai d'action pourrait être légèrement plus court.

Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire

L'administration de cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquement significatif à toutes les doses étudiées (maximale: 0,4 mg/kg [8 fois la DE95]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovasculaire sévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisant l'objet d'une intervention pour pontage coronarien. Les données sur les doses supérieures à 0,3 mg/kg sont cependant limitées dans cette population de patients.

CISATRACURIUM MYLAN n'a pas été étudié lors d'interventions de chirurgie cardiaque chez l'enfant.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

CISATRACURIUM MYLAN peut être administré par injection en bolus et/ou en perfusion chez les patients adultes en USI.

Un débit initial de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN à 3 μg/kg/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuvent fortement varier d'un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours du temps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min (extrêmes: 0,5 et 10,2 µg/kg/min [0,03 à 0,6 mg/kg/h]) lors des études cliniques.

Le délai moyen de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu'à 6 jours) de cisatracurium a été d'environ 50 minutes chez des patients en USI.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM MYLAN 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

Poids corporel du patient (kg)	Dose (µg/kg/min)				Débit de perfusion
Poids corporel du patient (kg)	1,0	1,5	2,0	3,0	Débit de perfusion
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/h
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/h

Le profil de récupération à la suite dune perfusion de CISATRACURIUM MYLAN chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

4.3. Contre-indications

Le cisatracurium est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide benzène sulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif. Le cisatracurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ont présenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de sensibilité croisée (plus de 50 %) a été rapporté entre les curares (voir rubrique 4.3).

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, le cisatracurium n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accrue chez des patients présentant une myasthénie ou d'autres formes d'affections neuromusculaires. Une dose initiale n'excédant pas 0,02 mg/kg de cisatracurium est recommandée chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'existe aucune information sur l'utilisation du cisatracurium chez les nouveau-nés âgés de moins d'un mois en raison de l'absence d'étude dans cette population de patients.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n'avait pas déclenché ce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n'a été menée chez des patients opérés sous hypothermie induite (25 à 28°C). Comme pour les autres curares, le débit de perfusion requis pour entretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devrait être nettement plus faible.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients brûlés; cependant, comme pour tous les curares non dépolarisants, la possibilité d'un accroissement des besoins posologiques et d'une plus courte durée d'action doit être prise en compte chez ces patients s'ils reçoivent du cisatracurium.

Le cisatracurium est une solution hypotonique qui ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et de l'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et, chez quelques espèces, d'effets à type d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

De rares cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en Unité de Soins Intensifs qui avaient reçu, entre autres, de l'atracurium. Ces patients présentaient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant aux convulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, dème cérébral, encéphalite virale, urémie). Aucune relation de causalité avec la laudanosine n'a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importance et/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment :

Potentialisation de l'effet curarisant :

· par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine,

· par d'autres curares non dépolarisants,

· par d'autres médicaments tels que :

o les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine),

o les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

o les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide),

o les sels de magnésium et de lithium,

o les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium, ou sur l'adaptation du débit de perfusion.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Le traitement par des médicaments anticholinestérasiques utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracurium chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant aux effets sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel n'est pas connu chez l'homme.

Le cisatracurium ne doit pas être utilisé au cours la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Compte tenu de la brièveté de la demi-vie, aucun effet sur le nourrisson allaité ne devrait se produire si la mère reprend l'allaitement après que les effets de la substance se sont dissipés. Par mesure de précaution, il convient d'interrompre l'allaitement pendant toute la durée du traitement et de respecter un délai d'attente d'au moins 24 heures après l'administration de cisatracurium.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cette précaution n'est pas pertinente compte tenu de l'utilisation du cisatracurium. Le cisatracurium sera toujours utilisé en association avec des anesthésiques généraux, ainsi les précautions habituelles de reprise dactivité après une anesthésie générale doivent s'appliquer.

4.8. Effets indésirables

Des données issues de lensemble des essais cliniques ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables (de très fréquents à peu fréquents).

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Données issues des essais cliniques

Affections cardiaques
Fréquent	Bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension
Peu fréquent	Rougeur cutanée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Bronchospasme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Éruption cutanée

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire
Très rare	Réaction anaphylactique Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement des réactions anaphy-lactiques sévères ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs produits anesthésiques.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rare	Myopathie, faiblesse musculaire. Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés après l'utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients dans un état grave en USI. La plupart des patients recevaient une corticothérapie concomitante. De tels cas ont été rarement rapportés en association avec le cisatracurium et aucune relation de causalité n'a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Les principaux signes de surdosage attendus avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par le cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administration de médicaments anti-cholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : myorelaxants, agents d'action périphérique, autre composé ammonium quaternaire, code ATC : M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiques de durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de cisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE₉₅.

Mécanisme daction

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice afin dantagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par des médicaments anticholinestérasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour lobtention une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes habituels d'élimination, en revanche ses métabolites sont éliminés principalement par le foie et les reins.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, est indépendante de la dose, dans l'intervalle des doses étudiées (0,1 à 0,2 mg/kg, c'est à dire 2 à 4 fois la DE₉₅).

Une analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 fois la DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Paramètre	Intervalle des valeurs moyennes
Clairance	4,7 à 5,7 ml/min/kg
Volume de distribution à l'équilibre	121 à 161 ml/kg
Demi-vie d'élimination	22 à 29 min

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cisatracurium entre l'insuffisant rénal ou hépatique, sévère et l'adulte jeune. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.4). Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Des études pertinentes de toxicité aiguë du cisatracurium n'ont pu être réalisées.

Pour les symptômes de toxicité, voir rubrique 4.9.

Toxicité subaiguë

Des études de toxicité après administrations répétées, pendant 3 semaines chez le chien et le singe, n'ont pas montré de signes de toxicité spécifiques au produit.

Mutagénicité

Le cisatracurium ne s'est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 5000 µg/plaque.

Lors d'une étude de cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n'a été constatée pour des doses allant jusqu'à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s'est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris, à des concentrations supérieures ou égales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénèse n'a été effectuée.

Toxicologie de la reproduction

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité. Les études de reproduction chez le rat n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement ftal

Tolérance locale

Une étude d'administration en intra-artériel chez le lapin a montré que l'injection de cisatracurium est bien tolérée et qu'aucune modification liée à la substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide bésilique (qs pH 3,25 à 3,65), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Il a été démontré que la dégradation du bésilate de cisatracurium se produit plus rapidement dans du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, et dans du soluté de Ringer Lactate, que dans les solutions de perfusion énumérées dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser du soluté de Ringer Lactate avec du glucose à 5 %, ni du soluté de Ringer Lactate comme diluant pour la préparation des solutions pour perfusion de CISATRACURIUM MYLAN.

CISATRACURIUM MYLAN n'est stable qu'en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue, ou administré simultanément dans le même cathéter que des solutions alcalines telles que le thiopental sodique. Il n'est pas compatible avec le kétorolac trométamol, ni l'émulsion injectable de propofol.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant dilution : 2 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant au moins 24 heures à 5°C et 25°C (voir rubrique 6.6).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre de type I, transparent.

2,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1 et 5.

5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1 et 5.

10 ml en ampoule (verre). Boîte de 1 et 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Ce produit est à usage unique.

N'utiliser que des solutions limpides et incolores ou très légèrement colorées jaune à jaune/verdâtre. Le produit doit être contrôlé visuellement avant l'utilisation, et si l'aspect visuel a changé ou si le contenant est endommagé, le produit doit être jeté.

La dilution de CISATRACURIUM MYLAN dans des conditionnements en chlorure de polyvinyle ou polypropylène, est physiquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures à 5°C et 25°C à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mg/ml dans les solutés de perfusion suivants:

· solution de chlorure de sodium (0,9 pour cent poids/volume). Perfusion intraveineuse.

· solution de glucose (5 pour cent poids/volume). Perfusion intraveineuse.

· solution glucosée (4 pour cent poids/volume) sodique (0,18 pour cent poids/volume). Perfusion intraveineuse

· solution glucosée (2,5 pour cent poids/volume) sodique (0,45 pour cent poids/volume). Perfusion intraveineuse

Le produit ne contenant pas de conservateur antimicrobien, la dilution doit être effectuée juste avant utilisation, dans le cas contraire elle doit être conservée dans les conditions précisées à la rubrique 6.3.

CISATRACURIUM MYLAN est compatible avec les produits suivants qui sont utilisés couramment en péri-opératoire (administration continue à travers une tubulure en Y) :

· chlorhydrate d'alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam,

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter que CISATRACURIUM MYLAN, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 pour cent poids/volume).

Comme pour d'autres médicaments administrés par voie intraveineuse, lorsqu'une veine de petit calibre est choisie comme site d'injection, il convient de rincer la veine de toute trace de CISATRACURIUM MYLAN avec un soluté intraveineux approprié, par exemple une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % poids/volume).

Mode d'emploi pour l'ouverture des ampoules

Les ampoules sont munies d'un système d'ouverture OPC (One Point Cut) et doivent être cassées selon les instructions suivantes:

· Maintenir avec la main la partie inférieure de l'ampoule comme indiqué dans la figure 1.

· Saisir la partie supérieure de l'ampoule avec l'autre main, le pouce posé sur le point coloré et exercer une pression comme indiqué sur la figure 2.

Figure 1