·Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg.
·Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles et locales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicaments antipaludéens; les recommandations officielles incluront normalement les recommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et celles des autorités sanitaires locales.
La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la même heure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser labsorption de latovaquone.
Si la prise de repas nest pas possible, le patient doit néanmoins prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG mais la biodisponibilité de latovaquone sera réduite. En cas de vomissement dans lheure suivant ladministration, une nouvelle dose doit être administrée.
Posologie
Prophylaxie :
Le traitement prophylactique sera:
·débuté 24 ou 48 heures avant le jour darrivée dans la zone dendémie,
·poursuivi pendant la durée du séjour, qui ne devra pas dépasser 28 jours,
·poursuivi 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.
La sécurité et l'efficacité de atovaquone/proguanil ont été démontrées dans des études d'une durée maximale de 12 semaines chez des sujets (semi-immunisés) résidant dans des zones d'endémie.
Posologie chez ladulte et lenfant de plus de 40 kg de poids corporel :
Un comprimé de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG par jour.
ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg n'est pas recommandé pour la prophylaxie du paludisme chez les sujets ayant un poids corporel inférieur à 40 kg.
Traitement :
Posologie chez ladulte
4 comprimés de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG en une prise unique pendant 3 jours consécutifs.
Posologie chez lenfant de 11 kg ou plus de poids corporel
·>11 à < 20 kg: 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs.
·> 20 à < 30 kg: 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs.
·> 30 à <40 kg: 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.
·> 40 kg : La posologie sera celle de ladulte.
Posologie chez le sujet âgé
Les données de pharmacocinétique montrent quun ajustement posologique chez les sujets âgés nest pas nécessaire (voir rubrique 5.2).
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il quun ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée nest pas nécessaire Bien quaucune étude nait été réalisée chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique nest envisagée (voir rubrique 5.2).
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Les données de pharmacocinétique indiquent quun ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée nest pas nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), pour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, se référer à rubrique 4.3.
Hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients indiqués en rubrique 6.1.
Lassociation atovaquone/proguanil est contre-indiquée dans le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant des diarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autre traitement antipaludéen. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins utilisé chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique devront être étroitement surveillés.
Atovaquone/proguanil na pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles quune recrudescence de la parasitémie, un dème pulmonaire ou une insuffisance rénale.
Des réactions allergiques sévères (y compris des réactions anaphylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients utilisant atovaquone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques (voir rubrique 4.8), ladministration datovaquone/proguanil doit être interrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.
Atovaquone/proguanil sest montré inactif sur les formes hypnozoïtes du Plasmodiumvivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivax avec atovaqone/proguanil en monothérapie a, en effet, occasionné de fréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludisme causé par lune de ces deux espèces de parasites.
La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.
La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors de ladministration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).
Ladministration concomitante datovaquone/proguanil et défavirenz ou dinhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5). Ladministration concomitante datovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Ladministration concomitante datovaquone/proguanil et de métoclopramide nest pas recommandée. Un autre traitement antiémétique devrait être administré (voir rubrique 4.5).
La prudence est recommandée lors de linstauration ou de larrêt dune prophylaxie ou dun traitement avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).
Latovaquone peut augmenter les concentrations détoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5). Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs à latovaquone/proguanil devront, si possible, être recommandés pour le traitement de laccès palustre à Plasmodium falciparum (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
La sécurité et lefficacité des comprimés datovaquone 250mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg nont pas été démontrées pour la prophylaxie du paludisme chez des patients pesant moins de 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg.
Ladministration concomitante de rifampicine ou de rifabutine nest pas recommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiques datovaquone, respectivement denviron 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).
Ladministration concomitante de métoclopramide a été associée à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques datovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre antiémétique devra être administré.
Lors dune administration concomitante avec de léfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentrations datovaquone allant jusquà 75% a été observée. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).
Ladministration concomitante datovaquone et dindinavir entraîne une diminution de la Cmin de lindinavir (diminution de 23%; IC 90% 8-35%). La prudence simpose lors de la prescription datovaquone et dindinavir en raison dune diminution des concentrations minimales de lindinavir.
Le proguanil peut potentialiser leffet de la warfarine et dautres anticoagulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru. Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle nest pas connu. La prudence est recommandée lors de linstauration ou de larrêt dune prophylaxie du paludisme ou dun traitement antipaludéen par lassociation atovaquone/proguanil chez des patients traités au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut savérer nécessaire dajuster la dose de lanticoagulant oral au cours dun traitement par atovaquone/proguanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de lINR.
Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques datovaquone.
Ladministration concomitante datovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez lenfant (n=9) souffrant dune leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) détoposide et de son métabolite étoposide catéchol, respectivement dune valeur médiane de 8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement à ladministration concomitante détoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par létoposide (voir rubrique 4.4).
Le proguanil est principalement métabolisé par lisoenzyme CYP2C19. On ignore cependant sil existe des interactions pharmacocinétiques potentielles avec dautres substrats, inhibiteurs (exemple: moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (exemple: artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).
La sécurité demploi de lassociation atovaquone/chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte na pas été établie et le risque potentiel est inconnu.
Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité de l'association. Les composants individuels nont pas montré deffets sur la parturition ou le développement pré- et postnatal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Lutilisation datovaquone/proguanil ne doit être envisagée chez la femme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour la mère par rapport au risque potentiel encouru par le ftus.
Le proguanil, lun des composants de lassociation atovaquone/proguanil, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase du parasite. Aucune donnée clinique nindique quune supplémentation en folate diminue lefficacité de ce médicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant lêtre et recevant une supplémentation en folates afin de prévenir une anomalie congénitale du tube neural, une telle supplémentation doit être poursuivie au cours du traitement par atovaquone/proguanil.
Allaitement
Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait représentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait pas si latovaquone est excrété dans le lait maternel chez la femme.
Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.
Lassociation atovaquone/proguanil ne doit pas être utilisée durant lallaitement.
Aucune étude na été effectuée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de tels symptômes, les patients doivent être avertis quils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.
Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et toux. Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/proguanil dans le traitement prophylactique du paludisme, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: céphalées, douleurs abdominales et diarrhée.
Les évènements indésirables rapportés et ayant un lien de causalité suspectée (ou du moins possible) ainsi que les notifications spontanées après commercialisation sont résumés dans le tableau suivant:
La convention suivante a été utilisée pour classer les fréquences: très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).
Les données de sécurité à long terme chez lenfant sont limitées. En particulier, les effets à long terme datovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général nont pas été étudiés.
Classe de système dorgane
Très fréquent
(1/10)
Fréquent
(1/100 à <1/10)
Peu fréquent
(1/1 000 à <1/100)
Fréquence indéterminée2
(ne peut être estimée sur base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Neutropénie1
Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques
oedème de quincke 3 Anaphylaxie (voir rubrique 4.4)
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Fièvre
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
1. Fréquence daprès la notice de latovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur latovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présenté des complications liées à une infection à VIH (Virus de lImmunodéficience Humaine) à un stade avancé. Il est possible que ces événements aient été observés à une fréquence moindre ou pas observés du tout lors des essais cliniques effectués avec lassociation atovaquone/proguanil.
2. Observation provenant de notifications spontanées après commercialisation. La fréquence nest donc pas connue.
3. Observé sous proguanil.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr
On ne dispose pas de suffisamment dexpérience pour prédire les conséquences dun surdosage en atovaquone/proguanil ou pour proposer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage en atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et dadministrer un traitement symptomatique approprié.
Les comprimés pelliculés dATOVAQUONE/PROGUANIL EG sont une association fixe datovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme un schizonticide sanguin mais qui présente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.
Mode daction
L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux de la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acide nucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone vis-à-vis le P. falciparum consiste en une inhibition du transport des électrons au niveau du complexe bc1 du cytochrome des mitochondries du parasite et en une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie. Un des mécanismes d'action du proguanil, via son métabolite le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate-réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil possède également un mécanisme daction antipaludéen indépendant de sa métabolisation en cycloguanil; le proguanil, contrairement au cycloguanil, peut potentialiser laction de l'atovaquone pour entraîner une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer laction synergique de l'association proguanil/atovaquone.
Résistance
Des cas de résistance deP. falciparumà lassociation atovaquoneproguanil ont été rapportés dans la littérature. Le mécanisme de résistance peut impliquer des mutations ponctuelles sur le gène cible de latovaquone, le gène codant pour le cytochrome b de la mitochondrie de P. falciparum. Le mécanisme de résistance na cependant pas été totalement élucidé.
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps. Les recommandations officielles telles que celles des autorités sanitaires publiques et de lOMS peuvent fournir des informations sur la résistance.
L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue dune dose unique de 750 mg datovaquone comprimés prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle denviron 45 % .
La prise dun repas riche en graisses augmente la vitesse et le degré dabsorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plus importante et la concentration maximale (Cmax ) est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre les comprimés datovaquone/proguanil au cours dun repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique 4.2).
L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indépendamment des apports de nourriture.
Distribution
Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %) mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par déplacement de ces médicaments.
Après administration orale, le volume de distribution de latovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 l/kg.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et son élimination urinaire est négligeable Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par lisoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19. Moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines.
Lors de ladministration de lassociation atovaquone/proguanil aux doses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil na aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.
Elimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et 1 à 2 jours chez l'enfant.
Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.
La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec laugmentation du poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez un patient de 80 kg par rapport à un patient de 40 kg. Après administration orale, la clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 10 à 80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/h pour le proguanil.
Pharmacocinétique chez le sujet âgé
Il na pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l absorption de latovaquone ou du proguanil chez les patients âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune (l'aire sous la courbe est augmenté de 140 % et la concentration maximale est augmentée de 80 %), alors qu'il n'y a pas de différence cliniquement significative de la demi-vie délimination (voir rubrique 4.2).
Pharmacocinétique chez linsuffisant rénal
La clairance et/ou l'aire sous la courbe de latovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.
La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-vies délimination du proguanil (t1/2 39h) et du cycloguanil (t1/2 37h) sont prolongées, suggèrant un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Pharmacocinétique chez linsuffisant hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, il ny a pas de différence cliniquement significative en ce qui concerne lexposition de latovaquone par rapport aux sujets sains.
Chez ces mêmes patients, il a été observé une augmentation de 85 % de l'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vie délimination, et une diminution de 65 68 % de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe du cycloguanil.
Il nexiste pas de données concernant les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Les effets observés au cours des études de toxicité dose-répétée avec l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil étaient reliés au proguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de marge significative par rapport à l'exposition clinique attendue.
Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peu pertinentes du point de vue clinique.
Etudes de toxicité sur la reproduction
Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observé avec l'association. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet de l'association sur la fécondité ou le développement pré- et postnatal mais des études effectuées avec les composants individuels de lassociation atovaquone/proguanil n'ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude de tératogénicité conduite chez le lapin avec l'association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors d'une exposition systémique comparable à celle mesurée après utilisation clinique chez lhomme
Mutagénicité:
Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.
Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.
Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné des résultats négatifs au test dAmes, mais positifs au test du lymphome de souris et au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) ont été significativement atténués voire abolis par ladministration de compléments dacide folique
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires.
Ces résultats n'ont pas été observés chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et nont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul nont pas révélé deffet carcinogène chez le rat et la souris.
Aucune étude du potentiel carcinogène du proguanil associé à latovaquone na été réalisée.
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