Résumé des Caractéristiques du Produit

Imipénème anhydre .......................................................................................................................... 500 mg

Cilastatine ....................................................................................................................................... 500 mg

Chaque flacon contient du bicarbonate de sodium équivalent à environ 1,6 mEq de sodium (environ 37,6 mg).

TIENAM est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez ladulte et lenfant de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

TIENAM peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont lorigine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée dêtre associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à lutilisation appropriée des agents antibactériens.

Les recommandations posologiques de TIENAM concernent la quantité dimipénème/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne de TIENAM doit tenir compte du type et de la sévérité de linfection, du/des pathogène(s) isolé(s), de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73 m²), les schémas posologiques recommandés sont :

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

· le poids corporel est < 70 kg. La dose à administrer pour les patients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée en utilisant la formule suivante :

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient Pour les durées de perfusion, voir Mode dadministration.

* Une diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée, doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose à administrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel du patient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans le tableau 1.

Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg^*
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)	250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)	250/250 (12) 500/500 (12) 500/500 (12)

** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m², peut être associée à un risque accru de convulsions.

TIENAM ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m² et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 6 à 20 ml/min/1,73 m² (voir tableau 1).

Limipénème et la cilastatine sont éliminés de la circulation par lhémodialyse. TIENAM doit être administré après lhémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance dhémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander lutilisation de TIENAM chez les patients sous dialyse péritonéale.

Aucune adaptation posologique nest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Il nest pas nécessaire dadapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

TIENAM doit être reconstitué puis dilué avant ladministration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

Le choix de l'imipénème/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité dutiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions dhypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents dhypersensibilité à de multiples allergènes. Avant dinstaurer le traitement par TIENAM, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction dhypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à dautres bêta-lactamines et à dautres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue dune réaction allergique à TIENAM impose larrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent linstauration immédiate dun traitement durgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénème/cilastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénème/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénème/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénème/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Ladministration concomitante dimipénème/cilastatine et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier dune forme légère jusquà celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénème/cilastatine de même quavec presque tous les autres antibiotiques. Il est important denvisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénème/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénème/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Limipénème/cilastatine saccumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent survenir lorsque la dose nest pas adaptée à la fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4 «Système Nerveux Central »).

Des effets indésirables neurologiques centraux tels quactivité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas dadministration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés simpose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas dapparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place sil na pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose de TIENAM ou darrêter TIENAM.

TIENAM ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de TIENAM chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

TIENAM 500 mg/500 mg contient 37,6 mg de sodium (1,6 mEq). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et TIENAM. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations dacide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque lacide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration dacide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent ladministration concomitante dimipénème et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de lactivité des anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

Ladministration concomitante de TIENAM et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de limipénème. L'élimination urinaire de limipénème actif (non métabolisé) a baissé denviron 60 % lorsque TIENAM a été administré avec le probénécide. La co-administration de TIENAM et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais na pas eu deffet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Il ny a pas de données cliniques ni détudes bien contrôlées concernant lutilisation de limipénème/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lhomme nest pas connu.

TIENAM ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.

Limipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que lenfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si lutilisation de TIENAM est jugée nécessaire, le bénéfice de lallaitement pour lenfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénème/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels quhallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter laptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par limipénème/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système dorganes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant .

Classe de système dorganes	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Rare	colite pseudomembraneuse, candidose.
	Très rare	gastro-entérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	eosinophilie.
	Peu fréquent	pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose.
	Rare	agranulocytose.
	Très rare	anémie hémolytique, aplasie médullaire.
Affections du système immunitaire	Rare	réactions anaphylactiques.
Affections psychiatriques	Peu fréquent	troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels.
Affections du système nerveux	Peu fréquent	convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence.
	Rare	encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie.
	Très rare	aggravation d'une myasthénie, céphalées.
Affections de loreille et du labyrinthe	Rare	perte daudition.
	Très rare	vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques	Très rare	cyanose, tachycardie, palpitations.
Affections vasculaires	Fréquent	thrombophlébite.
	Peu fréquent	hypotension.
	Très rare	bouffées vasomotrices.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très rare	dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée.
Affections gastro‑intestinales	Fréquent	diarrhée, vomissements, nausées. Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par TIENAM semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose.
	Rare	coloration des dents et/ou de la langue.
	Très rare	colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation.
Affections hépatobiliaires	Rare	insuffisance hépatique, hépatite.
	Très rare	hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané	Fréquent	éruption cutanée (ex. exanthémateux).
	Peu fréquent	urticaire, prurit.
	Rare	nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-dème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative.
	Très rare	hyperhydrose, modifications de la texture de la peau.
Affections musculo‑squelettiques et systémiques	Très rare	polyarthralgies, dorsalgies.
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie). Le rôle de TIENAM dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare	prurit vulvaire.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration	Peu fréquent	fièvre, douleur locale et induration au site dinjection, érythème au site dinjection.
	Très rare	gêne thoracique, asthénie/faiblesse.
Investigations	Fréquent	élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques.
	Peu fréquent	Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de lhémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de lurée sanguine.

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il nexiste pas de données spécifiques sur le traitement dun surdosage par TIENAM. Limipénème/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, lutilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01D H51

TIENAM est une association de deux composants : limipénème et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

Limipénème (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

Limipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive limipénème. Elle ne possède pas dactivité antibactérienne intrinsèque et naffecte pas lactivité antibactérienne de limipénème.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration dimipénème dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec lefficacité.

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison dune diminution de la production des porines).

· Limipénème peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

· Limipénème est stable à lhydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à lexception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à dautres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à limipénème. Il nexiste pas de résistance croisée au niveau de la cible entre limipénème et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Selon lEUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de limipénème, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

· Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'un traitement par l'imipénème est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

· Concentrations critiques non liées à lespèce ⁵: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des cibles médiocres pour limipénème.

²Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou nont pas encore été décrites. Lidentification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant quil nexiste pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

⁵Les concentrations critiques non spécifiques despèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques despèces. Elles sappliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il nexiste pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé lorsque lintérêt du médicament dans certains types dinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*
Staphylococcus coagulase négative (sensible à la méticilline)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptocoques du groupe viridans
Aérobies à Gram négatif :
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaérobies à Gram positif :
Clostridium perfringens^**
Peptostreptococcus sp.^**
Anaérobies à Gram négatif :
Bacteroides fragilis
Bacteroides du groupe fragilis
Fusobacterium sp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella sp.
Veillonella sp.

Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise > 10%
Aérobies à Gram négatif :
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecium
Aérobies à Gram négatif :
Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia)
Legionella sp.
Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia, anciennement Pseudomonas maltophilia)

Autres :
Chlamydia sp.
Chlamydophila sp.
Mycoplasma sp.
Ureoplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénème/cilastatine.

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales dimipénème ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénème diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Lorsquil est administré seul, limipénème est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. Lélimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de lenzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de limipénème ; ladministration concomitante dimipénème et de cilastatine permet ainsi datteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques dimipénème dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de limipénème est dune heure. Environ 70 % de la dose dantibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et lélimination urinaire de limipénème est ensuite indétectable. Après administration dune dose de 500 mg/500 mg de TIENAM, la concentration urinaire dimipénème est supérieure à 10 µg/ml jusquà la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus dactivité antibactérienne et lélimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de limipénème dans le plasma ou les urines na été observée lorsque TIENAM a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est denviron 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est denviron une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant ladministration de TIENAM. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. Lactivité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après lélimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM, laire sous la courbe (ASC) de limipénème est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM administrée 24 heures après une séance dhémodialyse, les ASC de limipénème et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse de TIENAM, lélimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de limipénème et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de limipénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique na pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de limipénème, il nest pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par linsuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique nest donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénème ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénème/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénème/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique dune dose unique de TIENAM 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique nest jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de limipénème et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées nont pas eu deffet sur la pharmacocinétique de limipénème ou de la cilastatine et il na pas été observé daccumulation de limipénème/cilastatine (voir rubrique 4.2).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.

Les études animales ont montré que la toxicité induite par limipénème, sous forme de molécule unique, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec limipénème selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de limipénème chez le lapin et le singe. Les données disponibles semblent indiquer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant lentrée de limipénème dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, ladministration dimipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque dappétit, perte de poids, diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Dans les études chez la femelle singe cynomolgus gravide, lorsque limipénème/cilastatine sodique (approximativement à raison de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) a été administré à une vitesse de perfusion simulant lutilisation clinique, lintolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il na pas été mené détudes à long terme chez lanimal pour évaluer le potentiel carcinogène de limipénème/cilastatine.

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. Lintervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne devra pas dépasser 2 heures.

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml dune solution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 0,5 % sera utilisé.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusquà ce quil soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d'environ 5 mg/ml pour l'imipénème et la cilastatine.

Les variations de couleur, dincolore à jaune, naffectent pas lactivité du produit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

· 383 370-0 ou 34009 383 370 0 6: 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 ml, boîte de 1.

· 571 937-4 ou 34009 571 937 4 4: 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 ml, boîte de 10.

· 571 938-0 ou 34009 571 938 0 5: 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 ml, boîte de 25.

Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg^*
Dose quotidienne totale pour les patients ayant une fonction rénale normale (mg/jour)	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)
	41‑70	21‑40	6‑20
	Dose en mg (intervalle en heures)
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)	250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)	250/250 (12) 500/500 (12) 500/500 (12)