Résumé des Caractéristiques du Produit

Dichlorhydrate de trimétazidine ....................................................................................................... 35,00 mg

Comprimé pelliculé à libération modifiée, circulaire, biconvexe, de couleur rose, gravé « 35 » sur une face.

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et la trimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse

La posologie recommandée chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60ml/min]) (voir rubriques 4.4 et 5.2), est dun comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Une augmentation de lexposition à la trimétazidine, due à une insuffisance rénale liée à lâge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chez les sujets âgés. Chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60ml/min]), la posologie recommandée est dun comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Chez les sujets âgés, ladaptation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.4).

La tolérance et lefficacité de la trimétazidine nont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il ny a pas de données disponibles.

- Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à larrêt définitif de la trimétazidine.

Lincidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à larrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant larrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après larrêt du traitement, il faut demander lavis dun neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (voir rubrique 4.8.).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de lexposition est attendue :

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène; en l'absence de données en clinique, le risque malformatif ne peut être exclu; en conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas prescrire pendant la grossesse.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Concernant les effets indésirables associés à lutilisation de la trimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues des notifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être calculé à partir des données disponibles).

Système- organe - classe	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système nerveux	Fréquent	Vertiges, céphalées
Affections du système nerveux	Indéterminée	Symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), instabilité posturale, syndrome des jambes sans repos, autres anomalies motrices reliées, habituellement réversibles à larrêt du traitement Troubles du sommeil (insomnie, somnolence)
Affections cardiaques	Rare	Palpitations, extrasystoles, tachycardie
Affections vasculaires	Rare	Hypotension artérielle, hypotension orthostatique pouvant être associée à un malaise, un vertige ou une chute, en particulier chez les patients recevant un traitement antihypertenseur, flushing
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée et vomissement
Affections gastro-intestinales	Indéterminée	Constipation
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Fréquent	Rash, prurit, urticaire
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Indéterminée	PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée), angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Asthénie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Indéterminée	Agranulocytose Thrombocytopénie Purpura thrombocytopénique
Affections hépato-biliaires	Indéterminée	Hépatite

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'A.T.P.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule loxydation du glucose. Lénergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la β-oxydation. La potentialisation de loxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien dun métabolisme énergétique adéquat pendant lischémie.

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en labsence deffets hémodynamiques concomitants.

Les études cliniques ont démontré lefficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints dun angor chronique, en monothérapie ou en association à dautres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/ jour) en association au metoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres dépreuves deffort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de lexercice + 20,1s, p=0,023, travail total +0,54 METs, p=0,001, délai dapparition dun sous-décalage du segment ST de 1 mm +33,4s, p=0,003, délai dapparition de langor +33,9s, p<0,001, fréquence des crises angineuses/ semaine, -0,73, p=0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés daction rapide -0,63, p=0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg daténolol (une fois par jour), lajout dun comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai dapparition dun sous-décalage de 1 mm du segment ST à lépreuve deffort, dans un sous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai dapparition de langor (p=0,049). Il ny a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires dévaluation (durée totale de lexercice, travail total et critères dévaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg daténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/ j et 140 mg/j) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine na pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères dévaluation ergométriques (durée totale de leffort, délai dapparition dun sous-décalage ST de 1 mm et délai dapparition de langor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de leffort (+23,8s versus +13,1s placebo ; p=0,001) et le délai dapparition de langor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n=1574) défini dans une analyse post-hoc.

Par voie orale, la concentration maximale s'observe en moyenne 5 heures après la prise du comprimé. Sur 24 heures, la concentration plasmatique se maintient à des concentrations supérieures ou égales à 75 % de la concentration maximale pendant 11 heures.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du TIROGON 35 mg ne sont pas influencées par la prise du repas.

Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg; la fixation protéique de la trimétazidine est faible: sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.

L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

La demi-vie d'élimination de TIROGON 35 mg est en moyenne de 7 heures chez le volontaire sain jeune, de 12 heures chez le sujet âgé de plus de 65 ans.

La clairance totale de la trimétazidine est la résultante d'une clairance rénale majoritaire directement corrélée à la clairance de la créatinine et, à moindre titre, d'une clairance hépatique qui diminue avec l'âge.

Une étude clinique spécifique, menée dans une population âgée, à la posologie de 2 comprimés par jour en 2 prises, analysée par une approche de cinétique de population, a montré une augmentation de l'exposition plasmatique.

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, povidone, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Opadry rose 03B84788: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172).

Comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium ou PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 177-0 ou 34009 387 177 0 9: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 178-7 ou 34009 387 178 7 7: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 179-3 ou 34009 387 179 3 8: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 180-1 ou 34009 387 180 1 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 182-4 ou 34009 387 182 4 9: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 185-3 ou 34009 387 185 3 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 245-7 ou 34009 577 245 7 3: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 246-3 ou 34009 577 246 3 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 248-6 ou 34009 577 248 6 3: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 249-2 ou 34009 577 249 2 4: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 387 189-9 ou 34009 387 189 9 7: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 191-3 ou 34009 387 191 3 0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 194-2 ou 34009 387 194 2 0: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 195-9 ou 34009 387 195 9 8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 196-5 ou 34009 387 196 5 9: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 387 197-1 ou 34009 387 197 1 0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 577 250-0 ou 34009 577 250 0 6: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 577 251-7 ou 34009 577 251 7 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 577 252-3 ou 34009 577 252 3 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 577 254-6 ou 34009 577 254 6 4: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium).