RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/12/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE 50 mg/ml, solution injectable I.M.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de zuclopenthixol ................................................................................................................... 50 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement initial des états psychotiques aigus.

Traitement initial des états psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être strictement adaptée à chaque cas.

CLOPIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE 50 mg/ml, solution injectable I.M. s'administre exclusivement par voie intramusculaire profonde dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier (ne jamais utiliser la voie intraveineuse).

Comme avec tous les solutés injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.

En règle générale:

La posologie varie de 50 à 150 mg (1 à 3 ml) I.M. en une seule injection. L'injection peut être répétée si nécessaire, un intervalle de deux à trois jours entre les injections est souhaitable, sans dépasser une durée de traitement de 6 jours.

Une injection unique d'acétate de zuclopenthixol permet d'obtenir un effet neuroleptique dans un délai de quatre heures, l'intensité augmentant au cours des heures suivantes. La durée de cet effet s'étend sur deux à trois jours et, en règle générale, une ou deux injections suffisent. Un effet hypno-sédatif apparaît rapidement après l'injection, devient significatif après deux heures et atteint son maximum dans un délai de 24 heures, puis il s'estompe rapidement.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi à l'aide de zuclopenthixol oral (CLOPIXOL) ou de décanoate de zuclopenthixol (CLOPIXOL Action Prolongée) par voie intramusculaire. On pourra dans ce cas observer, à titre indicatif, les règles suivantes:

Passage au CLOPIXOL oral, deux à trois jours après la dernière injection de CLOPIXOL à Action Semi-Prolongée

Après l'injection de 100 mg de CLOPIXOL à Action Semi-Prolongée, le traitement oral sera instauré à la dose quotidienne de 40 mg environ.

Cette dose sera majorée, si nécessaire, de 10 à 25 mg tous les deux ou trois jours jusqu'à 75 mg ou davantage.

Passage au CLOPIXOL à Action Prolongée

La première injection de CLOPIXOL à Action Prolongée est administrée en même temps que la dernière injection de CLOPIXOL à Action Semi-Prolongée.

Si 100 mg de CLOPIXOL à Action Semi-Prolongée ont été injectés tous les trois jours, on injectera 200 à 400 mg de CLOPIXOL à Action Prolongée tous les 15 jours.

Dans tous les cas, les posologies et intervalles d'administration devront être adaptés individuellement.

Mode d'administration

Voie intramusculaire stricte.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubriques 2 et 6.1),

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,

· insuffisances hépatiques et/ou rénales graves,

· troubles de la conscience quelle qu'en soit la cause (par exemple due à une intoxication à l'alcool, aux barbituriques ou aux opiacés), coma,

· en association avec:

o un dopaminergique hors parkinson (cabergoline, quinagolide) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire). Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces.

Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.

Les symptômes peuvent persister pendant plus d'une semaine après l'arrêt des neuroleptiques oraux et légèrement plus longtemps lorsqu'ils sont associés aux formes LP de ces médicaments.

Une surveillance particulière chez les patients épileptiques et les sujets présentant d'autres facteurs prédisposant (atteintes cérébrales) peut être conseillée en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène.

Une surveillance biologique (transaminases, tests hépatiques) est recommandée chez les alcooliques chroniques et chez les patients ayant présenté antérieurement une atteinte hépatique sérieuse.

Prudence:

· chez les sujets âgés en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension),

· dans les affections cardio-vasculaires graves, en raison des modifications hémodynamiques, en particulier l'hypotension,

· dans les insuffisances rénales ou hépatiques, en raison du risque de surdosage,

· chez les parkinsoniens nécessitant impérativement un traitement neuroleptique.

La prise de la tension oculaire est recommandée avant tout traitement prolongé et au cours de celui-ci si des troubles de la vision apparaissent.

Allongement de l'intervalle QT: le zuclopenthixol peut provoquer un allongement de l'espace QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue ou l'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par CLOPIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations sur le suivi cardio-métabolique en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète et de réajuster éventuellement le traitement antidiabétique.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par CLOPIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Personnes âgées

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence

Les résultats de deux études observationnelles menées chez un grand nombre de patients ont montré que les patients âgés atteints de démence et traités par antipsychotiques présentent une faible augmentation du risque de mortalité comparés à ceux qui ne sont pas traités. Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une estimation précise de ce risque et la cause de cette augmentation est inconnue.

CLOPIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE n'est pas autorisé dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir "médicaments hypokaliémiants") est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir "médicaments bradycardisants") ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, sélégiline).

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques.

En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointe.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (amiodarone, bépridil, cisapride, diphémanil, disopyramide, dofétilide, érythromycine, hydroquinidine, ibutilide, mizolastine, moxifloxacine, quinidine, sotalol, spiramycine, vincamine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Et, risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

Les données cliniques sont insuffisantes pour conclure.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont CLOPIXOL) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence anormale, détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. En conséquence, il est préférable d'éviter d'utiliser le CLOPIXOL au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. S'il s'avère indispensable de prescrire un traitement par le CLOPIXOL l au cours de la grossesse, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

L’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

La majorité des effets indésirables sont dose-dépendants. La fréquence et la sévérité de ces effets sont plus prononcées en début de traitement et s’estompent par la suite.

Des effets extrapyramidaux peuvent avoir lieu, surtout en début de traitement. Dans la plupart des cas, ces effets indésirables peuvent être contrôlés de façon satisfaisante en diminuant la posologie et/ou en administrant des antiparkinsoniens anticholinergiques.

L’utilisation d’antiparkinsoniens anticholinergiques n’est pas recommandée en prophylaxie de routine. Les médicaments antiparkinsoniens n’ont pas d’action sur les dyskinésies tardives et peuvent provoquer leur aggravation. Il est recommandé de diminuer la posologie ou, lorsque c’est possible, d’interrompre le traitement par le zuclopenthixol.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles issues des essais cliniques, des données de la littérature et des notifications spontanées).

L’arrêt brutal du zuclopenthixol peut être accompagné de symptômes de sevrage. Les symptômes les plus fréquents sont : nausée, vomissement, anorexie, diarrhée, rhinorrhée, sueur, myalgies, paresthésies, insomnie, impatience, anxiété et agitation. Les patients peuvent aussi présenter des vertiges, une sensation alternée de chaud et de froid et des tremblements.

4.9. Surdosage

Symptômes: somnolence, coma, syndrome extrapyramidal, convulsions, choc, hyperthermie / hypothermie.

Des modifications de l'ECG, un allongement de l'espace QT, des torsades de pointe, un arrêt cardiaque et des arythmies ventriculaires ont été rapportés en cas de surdosage en association avec des médicaments connus pour leur effet cardiaque.

Traitement: surveillance cardiorespiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline car la stimulation des récepteurs ß-adrénergiques peut entraîner une hypotension.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIPSYCHOTIQUE - dérivé Thioxanthène

Code ATC: N05AF05

Le zuclopenthixol est un neuroleptique issu de la famille des thioxanthènes.

Il agit en bloquant les récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Il possède en outre des effets atropiniques et sympatholytiques alpha.

Cliniquement, le zuclopenthixol est un neuroleptique qui se caractérise par:

· un effet antipsychotique et antihallucinatoire,

· un effet sédatif.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'estérification du zuclopenthixol par l'acide acétique permet d'obtenir une substance plus lipophile, l'acétate de zuclopenthixol. Cet ester dissout dans l'huile et injecté par voie intramusculaire diffuse assez lentement dans la phase aqueuse ambiante où il subit une hydrolyse enzymatique qui libère le principe actif, le zuclopenthixol.

La concentration sérique maximale en zuclopenthixol est atteinte en moyenne 36 heures après l'injection. La courbe des concentrations sériques s'infléchit alors lentement. Trois jours après l'injection, le taux sérique de zuclopenthixol se situe au tiers environ du taux maximum. On ne retrouve pas d'acétate de zuclopenthixol dans la circulation générale.

Le volume apparent de distribution du zuclopenthixol s'élève à environ 20 l/kg et la liaison protéique est supérieure à 95 %.

Les concentrations les plus élevées en produit actif et ses métabolites sont observées au niveau du foie, des poumons, des intestins et des reins et on retrouve des concentrations plus faibles dans le cœur, la rate et le cerveau.

Des faibles quantités de zuclopenthixol traversent la barrière placentaire. Le produit est excrété, en faibles quantités, dans le lait: le rapport concentration dans le lait/concentration sérique est de 0,1-0,3.

Le métabolisme du zuclopenthixol suit essentiellement trois voies:

· sulfoxydation,

· N-désalkylation de la chaîne latérale,

· glucuro-conjugaison.

Les métabolites sont dépourvus d'activité psychopharmacologique.

L'excrétion passe principalement par les selles (plus de 60 %) mais aussi, à un certain degré, par les urines.

La clairance systémique s'élève à environ 0,8 l/min.

La pharmacocinétique semble linéaire: il existe une corrélation hautement significative entre la dose administrée et la surface sous la courbe de concentration sérique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de coco hydrogénée*.

*Composition de l'huile de coco hydrogénée (viscoléo): mélange de triglycérides d'acides gras saturés à courte chaîne, principalement en C8 (acide caprylique) et C10 (acide caprique).

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: A conserver entre 15°C et 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 1 ou 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LUNDBECK S.A.S.

37-45, QUAI DU PRESIDENT ROOSEVELT

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 556 628-4: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.

· 556 259-9: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.