RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/04/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE MYLAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 24 mg de galantamine (sous forme de bromhydrate de galantamine).

Excipients : chaque gélule contient du rouge Allura AC (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de taille n° 1, avec un corps blanc et une tête rose et avec imprimé à l’encre noire « MYLAN » et « GT24 » sur le corps et la tête.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/sujet âgé

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voir rubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

· La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg/jour sera envisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d’intolérance à 24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée.

· Il n’y a pas d’effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue d’une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou solution buvable à un traitement par GALANTAMINE MYLAN LP gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre la dernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir et commencer GALANTAMINE MYLAN LP gélule à libération prolongée, 1 prise par jour le lendemain matin.

Enfant

L’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez l’enfant en l'absence des données de sécurité d'emploi et d'efficacité.

Insuffisance hépatique et rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère ou d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il est recommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance à la créatinine supérieure à 9 ml/min. L’utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min).

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Administration

GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée doit être administrée une fois par jour, le matin de préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec une boisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients.

· En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine dans l’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et dans l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min), la galantamine est contre-indiquée chez ces patients. La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patients présentant d’autres types de démences ou d’autres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les critères d’une maladie d’Alzheimer), la galantamine n’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo, 14/1026 patients (1,4%) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3%) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d’Alzheimer n’est pas connue.

Dans la maladie d’Alzheimer, des études contrôlées versus placebo d’une durée de seulement 6 mois ont été réalisées. Dans ces études, aucune augmentation de la mortalité n’est apparue dans les groupes galantamine.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque (par exemple, bradycardie). Cet effet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bétabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : période immédiatement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue récente, bloc de branche de second degré ou d’un degré supérieur, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupe III-IV.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, une augmentation de l’incidence de certains évènements indésirables cardiovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque accru de survenue d’ulcère peptique, en cas par exemple d’antécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Bien que les cholinomimétiques soient décrits comme pouvant potentiellement entraîner des convulsions, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, des évènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladie bronchopulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (rouge Allura AC (E 129)) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels que ambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine ou pilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l’arrêt brusque d’un médicament anticholinergique tel que l’atropine s’avère nécessaire, il existe un risque potentiel d’exacerbation des effets de la galantamine. Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et l’amiodarone). La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interactions cliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interactions significatives peut avoir un retentissement clinique chez certains individus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption de la galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors de co-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidence des effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie d’entretien de galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme de galantamine, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas d’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactions pharmacodynamiques).

a galantamine à la dose thérapeutique de 24 mg/jour, n’a pas eu d’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine sous warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pas documentée, il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant l’instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées et les vomissements. Ils sont survenus principalement pendant la période d’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d’une semaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’un épisode. La prescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine en gélules à libération prolongée observé au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), et très rares (< 1/10 000), non connu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles.

4.9. Surdosage

Symptômes

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuvent apparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, allongement de l’intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance ont été rapportés après surdosages accidentels de galantamine. Dans un cas où la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg) ont été ingérés en une journée. Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparus en 24 heures.

Traitement

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge d’un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique : Médicaments Anti-démentiels, code ATC : N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de l’acétylcholinestérase. De plus, la galantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du système cholinergique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Essais cliniques

La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois, l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d’entretien recommandées. L’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aide d’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur : une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et score de DAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci-dessous

L’efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois.

Galantamine en comprimés à libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif. L’efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 et CIBIC-Plus comme co-critères primaires d’efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires.

La galantamine gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADAS-cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC-Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur une amélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales sur l’échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (³ 0) et l’absence de détérioration du score CIBIC-plus (1-4). Voir Tableau ci-dessous.

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chez des patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébro-vasculaires concomitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer et d'une pathologie cérébro-vasculaire concomitante (voir rubrique 4.4, Troubles du système nerveux). Une analyse post-hoc de sous-groupes, montre qu'aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez des patients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L’hydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

CARACTERISTIQUES GENERALES DE LA GALANTAMINE

Absorption

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %. Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour ce qui concerne l’ASC24h et la C_min. La valeur de la C_max est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.

La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules à libération prolongée. La C_max est augmentée d’environ 12 % et le T_max allongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives.

Distribution

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18 %.

Métabolisme

Jusqu’à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides.

Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) n’a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Elimination

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 8-10 h chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale d’environ 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d’une dose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90 - 97 % de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine, et 2,2 - 6,3 % dans les fèces. Après perfusion IV ou administration orale, 18 - 22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20 - 25 % de la clairance plasmatique totale.

Dose-proportionnalité

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée est linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30 - 40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes, principalement du fait de l’âge avancé et de la réduction de la fonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d’environ 25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n’est observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l’ensemble de la population.

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5-6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. L’ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 % (voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7-9).

Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance à la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances à la créatinine > 9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation des effets indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

RELATION PHARMACOCINETIQUE/PHARMACODYNAMIE

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog11 et CIBIC-plus à 6 mois) n’a été observée dans les études de Phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : acétate de polyvinyle, silice colloïdale anhydre, povidone, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule :

Corps : gélatine et dioxyde de titane (E171).

Tête : rouge Allura AC (E129), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d’impression : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : 2 ans

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : 3 ans

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice) : 2 ans

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice) : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice) : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon soigneusement fermé. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice) : conserver le flacon soigneusement fermé. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

500 gélules en flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice).

90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 221 112-6 ou 34009 221 112 6 1 : 7 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 221 113-2 ou 34009 221 113 2 2 : 10 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 221 114-9 ou 34009 221 114 9 0 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 221 115-5 ou 34009 221 115 5 1 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 221 116-1 ou 34009 221 116 1 2 : 7 gélules sous plaquette (Aluminium-Aluminium).

· 221 117-8 ou 34009 221 117 8 0 : 10 gélules sous plaquette (Aluminium-Aluminium).

· 221 118-4 ou 34009 221 118 4 1 : 28 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 221 119-0 ou 34009 221 119 0 2 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 582 054-1 ou 34009 582 054 1 5 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 582 055-8 ou 34009 582 055 8 3 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 582 056-4 ou 34009 582 056 4 4 : 98 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 582 057-0 ou 34009 582 057 0 5 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 582 058-7 ou 34009 582 058 7 3 : 56 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 582 059-3 ou 34009 582 059 3 4 : 84 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 582 060-1 ou 34009 582 060 1 6 : 98 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 582 061-8 ou 34009 582 061 8 4 : 100 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 582 062-4 ou 34009 582 062 4 5 : 500 gélules en flacon (polypropylène) avec un bouchon contenant un dessicant.

· 582 063-0 ou 34009 582 063 0 6 : 90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.