Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 02/04/2013

REPAGLINIDE RIVOPHARM 0,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Répaglinide ..................................................................................................................................... 0,50 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs et ronds.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de ladulte, lorsque lhyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, lexercice physique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être débuté conjointement à la poursuite du régime alimentaire et de lexercice physique afin de diminuer la glycémie en relation avec les repas.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin doptimiser le contrôle glycémique. En plus de lautosurveillance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux dhémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. On effectuera des contrôles périodiques afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction defficacité après une période initiale defficacité (échec secondaire).

Ladministration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régime alimentaire.

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à ladaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).

Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose dentretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune étude clinique na été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale

Le répaglinide est principalement excrété par voie biliaire et par conséquent lexcrétion nest pas affectée en cas daltération de la fonction rénale.

Huit pour cent dune dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients souffrant dinsuffisance rénale. Comme la sensibilité à linsuline est par ailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé dêtre prudent lors de ladaptation des doses chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique na été réalisée chez les patients souffrant dune insuffisance hépatique.

Patients débilités ou dénutris

Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et dentretien doit être minimale et prudemment adaptée afin déviter les hypoglycémies.

Patients prenant dautres antidiabétiques oraux

Les patients prenant dautres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide. Cependant, il nexiste aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, on doit maintenir la dose de metformine et administrer le répaglinide simultanément. La dose initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. Ladaptation des doses dépend de la réponse glycémique, comme pour la monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité du répaglinide chez les enfants âgés de moins de 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusquà 30 minutes avant le repas (cest-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas.

En cas dutilisation concomitante avec dautres substances actives, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au répaglinide ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Diabète de type 1, peptide C négatif.

· Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Le répaglinide est réservé aux cas où lhyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de lexercice physique et une perte de poids.

Hypoglycémie

Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.

Association avec dautres insulino-sécrétagogues

Leffet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par satténuer avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de léchec primaire, au cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités dajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régime alimentaire et de lexercice physique.

Le répaglinide agit par lintermédiaire dun site de fixation spécifique avec une courte durée daction sur les cellules ß. Lutilisation du répaglinide en cas déchec secondaire dun autre insulino-sécrétagogue na pas été évaluée dans les études cliniques.

Il na été réalisé aucune étude évaluant lassociation avec dautres insulino-sécrétagogues.

Association avec linsuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones

Des études en association avec linsuline NPH ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapport bénéfice risque nest pas établi en comparaison avec dautres associations thérapeutiques.

Association avec la metformine

Le traitement associé avec la metformine augmente le risque dhypoglycémie.

Lorsquun patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, on peut observer un déséquilibre glycémique. Durant ces périodes, il pourra être nécessaire dinterrompre la prise de répaglinide et dadministrer temporairement de linsuline.

Syndrome coronarien aigu

Lutilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de la fréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple linfarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.

Utilisation concomitante dautres substances

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme du répaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le prescripteur :

Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le répaglinide.

Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les substances qui

inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger leffet hypoglycémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié laire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la Cmax du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger leffet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Ladministration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de lASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence deffet pharmacodynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association na pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime, lutilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi par ladministration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg) au septième jour a réduit lASC de 50 % (résultat de laction inductrice et inhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de lASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). Ladministration concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de linitiation du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à larrêt du traitement (action inductrice seule), et ce, jusquà deux semaines environ après larrêt de la rifampicine, lorsque laction inductrice de la rifampicine a disparu. Il nest pas exclu que dautres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.

Leffet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. Ladministration concomitante de 200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 lASC et la Cmax du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié lASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors dune étude dinteraction chez des volontaires sains, ladministration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté lASC du répaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, lASC incrémentielle moyenne de linsuline sérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction nest pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, ladministration concomitante de répaglinide (dose unique de 0,25) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois lASC du répaglinide et par 1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction nait pas été établie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, lutilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Lors dune étude dinteraction menée chez des volontaires sains, ladministration concomitante de déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC [2,03-2,63]) de lexposition systémique au répaglinide (ASC) par rapport au contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42-1,84]) la Cmax du répaglinide et à une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans la mesure où cette interaction na pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide, lutilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doivent être réalisés (voir rubrique 4.4).

Les ß-bloquants peuvent masquer les symptômes dhypoglycémie.

Ladministration concomitante de cimétidine, de nifédipine, destrogènes ou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, na pas affecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Le répaglinide na aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à létat déquilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances nest nécessaire en cas dadministration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire leffet hypoglycémiant du répaglinide :

contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.

En cas dadministration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide, on surveillera le patient avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec dautres médicaments excrétés principalement par voie biliaire comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.

Population pédiatrique

Aucune étude dintéraction na été réalisée chez les enfants et les adolescents.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il ny a pas détude sur la prise de répaglinide durant la grossesse. Le répaglinide doit être évité pendant la grossesse.

Allaitement

Il ny a pas détude sur la prise de répaglinide durant lallaitement. Le répaglinide ne doit pas être utilisé pendant lallaitement.

Fécondité

Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

REPAGLINIDE RIVOPHARM na pas deffet direct sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais peut entraîner des hypoglycémies.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes annonciateurs dhypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui ont de fréquents épisodes dhypoglycémie. La capacité à conduire un véhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les fluctuations de la glycémie, par exemple les hypoglycémies. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels, tels que les habitudes alimentaires, la posologie, lexercice physique et le stress.

Liste tabulée des effets indésirables

Lexpérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets indésirables suivants : Lincidence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

· Affections du système immunitaire

· Réactions allergiques*

· Très rare

· Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie

· Fréquent

· Coma hypoglycémique et perte de connaissance hypoglycémique

· Fréquence indéterminée

· Affections oculaires

· Anomalies de la réfraction*

· Très rare

· Affections cardiaques

· Maladie cardiovasculaire

· Rare

· Affections gastro-intestinales

· Douleur abdominale, diarrhée

· Fréquent

· Vomissements, constipation

· Très rare

· Nausées

· Fréquence indéterminée

· Affections hépatobiliaires

· Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques*

· Très rare

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Hypersensibilité*

· Fréquence indéterminée

*voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Réactions allergiques

Réactions dhypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Anomalies de la réfraction

On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent causer des troubles de la vision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troubles nont été observés que dans quelques rares cas après le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas na jamais imposé linterruption du traitement par le répaglinide.

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Des cas isolés daugmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser le traitement en raison dune augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas, une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.

Hypersensibilité

Des réactions dhypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, rougeurs et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfamides, à cause de leur structure chimique différente.

4.9. Surdosage

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne sest posé. Durant cette étude lhypoglycémie était prévenue par augmentation de lapport calorique. Un surdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes dhypoglycémie (vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger lhypoglycémie (prise de glucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration IV de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments réduisant le glucose sanguin, excluant les insulines, code ATC : A10BX02.

Mécanisme daction

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion dinsuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules ß des îlots pancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules ß via une protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules ß sont ainsi dépolarisées et les canaux calciques souvrent. Lentrée massive de calcium induit alors une sécrétion dinsuline par les cellules ß.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes après la prise orale dune dose de répaglinide. Ceci sest traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. La forte concentration dinsuline na pas persisté au-delà de la stimulation liée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevées chez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après ladministration.

Efficacité et sécurité clinique

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).

Le répaglinide doit habituellement être administré dans les 15 minutes précédant le repas, mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans lheure qui suit ladministration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11%).

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide na été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.

Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %) et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, lefficacité nest pas affectée par la variabilité interindividuelle.

Distribution

La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volume de distribution de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires). Chez lhomme, le répaglinide se lie fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).

Elimination

Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vie délimination plasmatique est de 1 heure environ.

Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente deffet hypoglycémiant cliniquement significatif.

Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite (moins de 8%) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du médicament précurseur est retrouvé dans les fèces.

Groupes de patients particuliers

Le degré dexposition au répaglinide est augmenté chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. Laire sous la courbe (± DS) après une exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.

Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients souffrant dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 20 39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de deux fois de lexposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée nest disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogénèse nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.

Le répaglinide na pas montré deffet tératogène lors des études animales. Une embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les foetus et nouveaux-nés ont été observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période dallaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux de laboratoire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polacriline de potassium, méglumine, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs, povidone, glycérol anhydre, poloxamère 407, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90, 120 ou 270 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE