RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/02/2013
BRIMONIDINE SANDOZ 0,2 % (2 mg/ml), collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tartrate de brimonidine ...................................................................................................................... 2,0 mg
Equivalant à brimonidine base ............................................................................................................ 1,3 mg
Pour 1 ml de solution.
Excipient: Chlorure de benzalkonium 0,05 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle.
4.1. Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patients ayant un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.
En monothérapie chez les patients présentant une contre indication aux bêtabloquants à usage local.
En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voir rubrique 5.1)
4.2. Posologie et mode d'administration
Dosage recommandé chez l'adulte (y compris le patient âgé)
La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE SANDOZ deux fois par jour dans l'il ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant être espacées d'environ 12 heures. L'utilisation du collyre chez les patients âgés ne requiert aucune adaptation posologique.
Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.
En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à 15 minutes.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique
La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les sujets pédiatriques
Aucune étude clinique n'a été menée chez des adolescents (12 à 17 ans).
La brimonidine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans et est contre-indiquée chez le nouveau-né et le nourrisson (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l'innocuité et l'efficacité de la brimonidine n'ont pas été établies.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8).
Patients recevant un traitement inhibiteur de la mono-amine oxydase (IMAO) et patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les enfants à partir de l'âge de 2 ans, particulièrement ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg, doivent être traités avec prudence et étroitement suivis en raison du risque élevé de somnolence (voir rubrique 4.8).
Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.
Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction de type allergique oculaire avec BRIMONIDINE SANDOZ (voir rubrique 4.8). En cas de réaction allergique, le traitement avec BRIMONIDINE SANDOZ doit être arrêté.
BRIMONIDINE SANDOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
La brimonidine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique; une attention particulière est nécessaire en cas de traitement de ces patients.
Le chlorure de benzalkonium, agent conservateur présent dans BRIMONIDINE SANDOZ, est susceptible d'entraîner une irritation oculaire. Il faut éviter la mise en contact avec les lentilles de contact souples. Il convient de retirer les lentilles de contact avant l'utilisation du collyre et d'attendre pour leur pose au moins 15 minutes. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique des interactions médicamenteuses avec BRIMONIDINE SANDOZ, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux cent ral (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.
On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'administration de BRIMONIDINE SANDOZ. En conséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialités risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (ex: chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).
Après l'instillation de BRIMONIDINE SANDOZ, on a observé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante de BRIMONIDINE SANDOZ et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.
Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistes a-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (ex.: isoprénaline, prazosine).
La sécurité d'utilisation chez la femme durant la grossesse n'a pas été établie.
Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène.
Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors du traitement chez l'homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale.
BRIMONIDINE SANDOZ ne doit être utilisé durant la grossesse que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus par le ftus.
Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMONIDINE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
BRIMONIDINE SANDOZ a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. BRIMONIDINE SANDOZ est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
BRIMONIDINE SANDOZ est susceptible d'entraîner une vision trouble ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité.
Les évènements indésirables les plus communément rapportés sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques oculaires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classifier la fréquence des effets indésirables:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections cardiaques
Peu fréquent: palpitations/arythmie (incluant bradycardie et tachycardie).
Affections du système nerveux
Très fréquent: maux de tête, somnolence.
Fréquent: étourdissement, goût anormal.
Très rare: syncope.
Affections oculaires
Très fréquent: irritation oculaire incluant des réactions allergiques (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit, sensation de corps étranger, et follicules conjonctivaux), vision trouble.
Fréquent: irritation locale (hyperhémie et dème de la paupière, blépharite, dème et sécrétions conjonctivaux, douleur oculaire et larmoiement), photophobie, érosion, érosion cornéenne, sécheresse oculaire, blanchiment conjonctival, vision anormale, conjonctivite.
Très rare: iritis (uvéite antérieure), myosis.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: symptômes respiratoires supérieurs.
Peu fréquent: sécheresse nasale.
Rare: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: sécheresse buccale.
Fréquent: symptômes gastro-intestinaux.
Affections vasculaires
Très rare: hypertension, hypotension.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue.
Fréquent: asthénie.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: réactions allergiques systémiques
Affections psychiatriques
Peu fréquent: dépression.
Très rare: insomnie.
Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte de connaissance, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée) ont été décrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans le cadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3). Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportée lors d'une étude de phase III d'une durée de trois mois évaluant la brimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ans atteints d'un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cette somnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a abouti à l'arrêt du traitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l'âge augmentait, l'incidence la plus basse ayant été observée dans le groupe d'enfants âgés de 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids, restant plus élevée chez les enfants pesant ≤ 20 kg (63 %) que chez ceux pesant > 20 kg (25 %) (voir rubrique 4.4).
On ne dispose d'aucune information chez l'adulte concernant le cas peu probable d'un surdosage par voie ophtalmique. Cependant, des symptômes de surdosage par la brimonidine tels qu'hypotension, bradycardie, hypothermie et apnée ont été rapportés chez quelques nouveau-nés qui avaient reçu BRIMONIDINE SANDOZ dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital.
Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle:
Deux notifications d'effets indésirables ont été reçues à la suite de l'ingestion par inadvertance de 9 à 10 gouttes de brimonidine par des adultes. Ces sujets ont présenté un épisode d'hypotension, suivi dans un cas d'une hypertension rebond environ 8 heures après l'ingestion. Une récupération complète en 24 heures a toutefois été rapportée chez les deux sujets. Aucun effet indésirable n'a été noté chez un troisième sujet qui avait ingéré une quantité inconnue de brimonidine.
Des cas d'effets indésirables graves à la suite de l'ingestion par inadvertance de brimonidine par des nourrissons et enfants ont été publiés ou notifiés. Les sujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC, typiquement un coma transitoire ou une baisse importante de conscience, ainsi qu'une hypotonie, une bradycardie, une hypothermie et une apnée, qui ont nécessité une admission en unité de soins intensifs et une intubation dans certains cas. Une récupération complète, habituellement en 6 à 24 heures, a été rapportée chez tous les sujets.
Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ont mentionné des symptômes tels qu'hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: sympathomimétiques antiglaucomateux, code ATC: S01EA05
La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques 1000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.
Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux, associée aux xénogreffes de rétine humaine.
Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pression intra-oculaire (PIO) chez l'homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.
Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.
La brimonidine a un délai d'action rapide, l'effet hypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues avec la brimonidine étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.
Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.
Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en association aux bêtabloquants à usage local.
Des études plus courtes montreraient également que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatif en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost (3 mois).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
a) Caractéristiques générales
Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (Cmax moyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures à l'état d'équilibre (AUC0-12h) était égale à 0,31 ng·h/ml, par rapport à 0,23 ng·h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'homme après administration locale.
Chez l'homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.
La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.
L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec la brimonidine pendant des périodes allant jusqu'à un an; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.
Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine.
Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.
Profil cinétique
Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d'absorption (mesurée par les Cmax plasmatiques et les AUC) n'est observé.
b) Caractéristiques chez les patients
Chez les patients âgés (sujets de 65 ans ou plus), la Cmax, l'aire sous la courbe (AUC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.
D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des patients âgés, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Chlorure de benzalkonium, poly(alcool vinylique), chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, eau purifiée, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Sans objet.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ou 10 ml de solution dans un flacon en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche, munis d'un embout compte-goutte (35 microlitres) transparent en polyéthylène de basse densité (PEBD), et recouvert d'un capuchon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD).
Boîtes de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml, 1 ou 3 flacons de 10 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92300 Levallois-Perret
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 393 088-6 ou 34009 393 088 6 9: 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.
· 393 089-2 ou 34009 393 089 2 0: 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.
· 393 090-0 ou 34009 393 090 0 2: 5 ml en flacon compte-goutte, boîte de 6.
· 393 091-7 ou 34009 393 091 7 0: 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 1.
· 393 092-3 ou 34009 393 092 3 1: 10 ml en flacon compte-goutte, boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I