Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de metformine ............................................................................................................... 500 mg

Quantité correspondant à Metformine base ......................................................................................... 390 mg

· Chez l'adulte, METFORMINE RANBAXY 500 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE RANBAXY 500 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 ou 3 fois par jour, administrés au cours ou à la fin des repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre daméliorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g/jour, en 3 prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient darrêter le traitement précédent, et de le substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

La metformine et linsuline peuvent être associées afin dobtenir un meilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou de 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la dose dinsuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

· METFORMINE RANBAXY 500 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé chez lenfant de plus de 10 ans et ladolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine 1 fois par jour, administrés au cours ou à la fin des repas.

· Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre daméliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est de 2 g/jour, en 2 ou 3 prises.

· Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min).

· Affections aiguës susceptibles daltérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce) qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

Diagnostic

Le risque d'acidose lactique doit être pris en compte en cas de signes non spécifiques tels que des crampes musculaires avec troubles digestifs de type douleurs abdominales et une asthénie sévère.

Ces signes peuvent être suivis dune dyspnée acidosique, de douleurs abdominales, dune hypothermie et dun coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. En cas de suspicion dacidose métabolique, il convient darrêter la metformine et dhospitaliser le malade durgence (voir rubrique 4.9).

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la clairance de la créatinine (qui peut être estimée à partir des taux sériques de créatinine à laide de la formule de Cockcroft et Gault) doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement :

· au moins 1 fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,

· au moins 2 à 4 fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine est à la limite inférieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.

Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de saltérer, comme par exemple lors de la mise en place dun traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi quau début dun traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Ladministration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours dexplorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela peut induire une accumulation de metformine et exposer à un risque dacidose lactique. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de lexamen, pour nêtre réintroduite que 48 heures après, et seulement après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

La metformine doit être interrompue 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne pourra être réintroduit que 48 heures après lintervention ou la reprise de lalimentation par voie orale, et seulement après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale.

Le diagnostic dun diabète de type 2 doit être confirmé avant dinitier le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté na été détecté au cours des études cliniques contrôlées dune durée dun an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques nest disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants prépubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres est recommandée.

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez lenfant et ladolescent. Bien que lefficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de lefficacité et de la tolérance observées chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant âgé de 10 à 12 ans.

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de lapport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypocalorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas dhypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsquelle est utilisée en association avec linsuline ou avec dautres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les meglitinides).

Lintoxication alcoolique aiguë est associée à un risque majoré dacidose lactique, en particulier en cas de :

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Survenue éventuelle dune insuffisance rénale, liée à linjection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque augmenté dacidose lactique

La metformine doit être suspendue avant ou au moment de lexamen, pour nêtre réintroduite que 48 heures après, et seulement après sêtre assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et les sympathomimétiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajuster si nécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci.

Ils peuvent augmenter le risque d'acidose lactique en raison de leur potentiel à réduire la fonction rénale.

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru danomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Le nombre limité de données sur lutilisation de la metformine chez la femme enceinte nindique pas une augmentation du risque danomalies congénitales. Les études chez lanimal nont pas montré deffets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou ftal, laccouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsquune grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais dutiliser linsuline pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de réduire les risques de malformations ftales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable na été observé chez le nouveau né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, lallaitement nest pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non lallaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de lallaitement et du risque potentiel deffets indésirables pour lenfant.

La fertilité des rats mâles et femelles na pas été affectée par ladministration de doses de metformine allant jusquà 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez lhomme rapportée à la surface corporelle.

Par contre, il convient dattirer lattention du patient sur les risques de survenue dhypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec dautres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémiants, linsuline, les meglitinides).

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Diminution de labsorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors dun traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé denvisager une telle étiologie lorsquun patient présente une anémie mégaloblastique.

Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte dappétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de linstauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Pour les prévenir, il est recommandé dadministrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre daméliorer la tolérance gastro-intestinale.

Très rare : cas isolés danomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à larrêt du traitement par la metformine.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques menées dans une population pédiatrique deffectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

II n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de chlorhydrate de metformine ou l'existence de risques concomitants peut conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et du chlorhydrate de metformine par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDIABETIQUES ORAUX, BIGUANIDES, code ATC : A10BA02

La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion dinsuline et, par conséquent, ne provoque pas dhypoglycémie.

(1) en réduisant la production hépatique de glucose, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse.

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à linsuline, en favorisant la captation et lutilisation périphérique du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Dans les études cliniques, lutilisation de la metformine était associée à une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez lhomme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours détudes contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.

Létude prospective randomisée UKPDS a permis détablir le bénéfice à long terme dun contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.

Lanalyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré :

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe de metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0034 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p = 0,017 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021) ;

· Une réduction significative du risque absolu dinfarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique na pas été démontré.

Dans le diabète de type 1, lassociation de la metformine avec linsuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association na pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique deffectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez ladulte.

Après administration par voie orale dun comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration maximale plasmatique (C_max) est atteinte en 2,5 heures (t_max) environ.

La biodisponibilité absolue dun comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après administration orale, labsorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que labsorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à létat déquilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) nont pas excédé 5µg/ml, même aux posologies maximales.

Lalimentation diminue et ralentit légèrement labsorption de la metformine. Après administration orale dun comprimé à 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de lAUC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

La metformine est excrétée dans lurine sous forme inchangée. Aucun métabolite na été identifié chez lhomme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vie apparente délimination terminale est denviron 6,5 heures.

En cas daltération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie délimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine à 500 mg, le profil pharmacocinétique chez lenfant était similaire à celui observé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (C_max) et lexposition systémique (AUC_0-t) ont été réduites denviron 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg 2 fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

Carboxyméthylamidon sodique, amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), propylèneglycol, macrogol 6000, talc purifié.

30, 50, 90, 180 ou 270 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 368 946-2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 367 531-3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 373 087-4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 373 088-0: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 373 089-7: 270 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).