RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Topotecane Accord 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 1 ml de solution contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de solution contient 4 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente de couleur jaune sans particules étrangères visibles.

pH oscillant entre 1,5 et 2,5 et osmolarité entre environ 100 et 40 mOsm/Litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement :

· des patientes atteintes d’un carcinome métastatique de l’ovaire à la suite de l’échec d’un traitement de première ligne ou d’autres traitements,

· des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) en rechute pour lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas adéquate (voir rubrique 5.1).

Le Topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus récidivant après radiothérapie, et chez les patientes atteintes de la maladie au stade IVb. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, une période exempte de traitement prolongée doit être observée afin de justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Lorsque Topotécane est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l’administration de la première cure de Topotécane, les patients doivent présenter un taux de neutrophiles ≥1,5 x 10⁹/l, un taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Cancer bronchique à petites cellules et cancer de l’ovaire

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 1,5 mg/m² de surface corporelle/jour, administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu’à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles est 1 x 10⁹/l, celui des plaquettes 100 x 10⁹/l, et celui d’hémoglobine 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge d’une neutropénie est soit l’administration de Topotécane avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit une réduction de la posologie afin de maintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie, pour les patients présentant une neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être diminuée de 0,25 mg/m²/jour jusqu’à atteindre 1,25 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10⁹/l. Au cours des essais cliniques, l’administration de Topotécane était interrompue si la dose avait été réduite à 1,0 mg/m², et si une nouvelle diminution de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables.

Carcinome du col de l’utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 0,75 mg/m²/jour, administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes aux jours J1, J2, et J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse au jour J1 à la dose de 50 mg/m²/jour, après la dose de Topotécane. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusqu’à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles est supérieur ou égal à 1 x 10⁹/l, celui des plaquettes supérieur ou égal à 100 x 10⁹/l, et celui d’hémoglobine supérieur ou égal à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge d’une neutropénie est soit l’administration de Topotécane avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit une réduction de la posologie afin de maintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie pour les patients présentant une neutropénie grave (taux de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie grave associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être réduite de 20 % pour atteindre 0,60 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire)

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10⁹/l.

Posologie en cas d’insuffisance rénale

Monothérapie (cancer bronchique à petites cellules et cancer de l’ovaire)

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de Topotécane en monothérapie, pour les patients atteints d’un cancer de l’ovaire ou d’un cancer bronchique à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)

Au cours des essais cliniques utilisant le Topotécane en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été initié que chez les patientes dont la créatinémie était inférieure ou égale à 1,5 mg/dL. Si celle-ci dépasse 1,5 mg/dL pendant le traitement par Topotécane et cisplatine en association, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose ou poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du traitement en monothérapie par Topotécane chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez l’enfant sont limitées, c’est pourquoi aucune recommandation de traitement par Topotécane dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

L'utilisation du Topotécane doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Le Topotécane ne peut être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Topotécane doit être redilué avant toute utilisation (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Topotécane est contre-indiqué chez les patients

· présentant des antécédents de réactions d’hypersensibilité graves au Topotécane ou à l’un des excipients,

· qui allaitent (voir rubrique 4.6),

· présentant une myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure, démontrée par un taux de neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et par un taux de plaquettes <100 x 10⁹/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la posologie, et l’hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme c’est le cas pour d’autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant au sepsis et des décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités par le Topotécane (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des décès liés à des colites neutropéniques ont été rapportés au cours d'essais cliniques réalisés avec le Topotécane. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le Topotécane a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, certaines ayant eu une issue fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent: antécédents de pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance hématopoïétique. Les patients doivent être suivis afin de détecter de potentiels signes pulmonaires révélateurs d’une pneumopathie interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit être interrompu si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec le cisplatine, est fréquemment associé à des thrombocytopénies avec retentissement clinique. Cela doit être pris en considération lors de la prescription de Topotécane, par exemple dans le cas où l’on envisage de traiter des patients présentant un risque accru d’hémorragie de la tumeur.

Conformément aux attentes, les patients dont l’indice de performance est faible (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que fièvre, infection et sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment de l’administration du traitement est importante, car elle permet de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé jusqu’à l’indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 g/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser le Topotécane chez ces patients.

Un petit nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant cinq jours, toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du Topotécane a été observée. Toutefois, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie chez ce groupe de patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique in vivo chez l’homme n’a été réalisée.

Le Topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes.

Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec d’autres agents de chimiothérapie, une réduction des doses de chacun de ces médicaments peut être nécessaire afin d’améliorer la tolérance. Cependant, en cas d’association à des sels de platine, il existe une interaction spécifique dépendante de la séquence d’administration ; l’interaction est différente selon que le sel de platine est administré au jour 1 ou au jour 5 de l'administration du Topotécane. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du Topotécane, une dose plus faible de chacun des agents doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des agents qui peut être donnée lorsque le sel de platine est administré au 5ème jour de l’administration du Topotécane.

Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m²/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’AUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres chimiothérapies cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l’un des partenaires est traité par Topotécane.

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le Topotécane était responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane, et pendant au moins six mois après l’interruption du traitement.

Grossesse

Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus, et un conseil génétique est recommandé. Le Topotécane ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages possibles justifient le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle n’a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le Rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, la prudence est requise en ce qui concerne la conduite ou l'utilisation de machines au cas où une fatigue ou une asthénie persistent.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute et 631 patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules en rechute, la toxicité du Topotécane en monothérapie qui limitait la posologie (DLT) était la toxicité hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique n’a été observé.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil des effets indésirables du Topotécane administré en association avec le cisplatine était comparable à celui observé avec le Topotécane en monothérapie. La toxicité hématologique globale était inférieure chez les patientes traitées par l’association Topotécane + cisplatine par rapport à celles traitées par Topotécane en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque Topotécane a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas été attribuables au Topotécane. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du Topotécane en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe-organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent ((≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables énumérés ci-dessus peuvent potentiellement survenir à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un indice de performance bas (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issues de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par Topotécane.

Hématologiques

Neutropénie : Sévère (taux de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Une fièvre ou une infection associées à une neutropénie sévère sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le délai médian avant l’apparition d'une neutropénie sévère était de 9 jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie grave a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi tous les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie grave et ceux sans neutropénie grave), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un sepsis (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (taux de plaquettes inférieur à 25 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (taux de plaquettes entre 25 x 10⁹/l et 50 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le délai médian avant apparition d'une thrombocytopénie grave était de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des hémorragies de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). Une transfusion de globules rouges a été administrée à 52 % des patients (21 % des cures).

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal, tels que nausée (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) était respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont également été rapportées chez 4 % des patients.

Au cours de leur traitement par Topotécane, environ 25 % des patients ont présenté une fatigue et 16 % une asthénie. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) était de 3 % dans chacun des cas.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients, et une alopécie partielle chez 15 %.

D'autres manifestations sévères de type anorexie (12 %), malaise (3 %) et hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par Topotécane ont été observées.

Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angiœdème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

4.9. Surdosage

Aucun antidote contre les surdosages au Topotécane n’est connu. Les complications principales d'un surdosage pourraient être une myélosuppression et une mucite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autre agent antinéoplasique, code ATC : L01XX17.

L'activité anti-tumorale du Topotécane se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en supprimant la contrainte de torsion introduite en aval de la fourche de réplication. Topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par Topotécane se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions d’ADN simple-brin associées à des protéines.

Cancer de l’ovaire en rechute

Lors d’une étude comparative de Topotécane et paclitaxel chez des patientes ayant subi un traitement préalable pour le carcinome de l’ovaire par chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), le taux de réponse (IC à 95 %) était de 20,5 % (13 %, 28 %) par rapport à 14 % (8 %, 20 %) et le délai médian de progression de 19 semaines par rapport à 15 semaines (hazard ratio 0,7 [0,6 ; 1,0]), pour Topotécane et paclitaxel, respectivement. La survie globale médiane était de 62 semaines pour Topotécane par rapport à 53 semaines pour paclitaxel (hazard ratio de 0,9 [0,6; 1,3]).

Le taux de réponse dans l’ensemble du programme du carcinome de l’ovaire (n = 392, patientes toutes préalablement traitées par cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) était de 16 %. Le délai médian de réponse dans les essais cliniques était de 7,6 à 11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou en rechute, après trois mois de traitement par le cisplatine (n = 186), le taux de réponse était de 10 %.

Ces données devront être évaluées dans le contexte du profil de sécurité global du médicament, en particulier la toxicité hématologique, qui est importante (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétroactive supplémentaire a été réalisée sur les données issues de 523 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute. Globalement, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 sont survenues pendant les cycles 5 et 6, et trois plus tard. Chez les patientes ayant reçu plus de six cycles de traitement, 91 % ont terminé l’étude comme prévu ou ont été traitées jusqu’à progression de la maladie, et seulement 3 % ont quitté l’étude en raison d’effets indésirables.

Cancer bronchique à petites cellules en rechute(CBPC)

Un essai clinique de phase III a évalué l’utilisation de soins de supports optimisés (Best Supportive Care, BSC) seuls (n=70) ou associés au Topotécane oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai médian de progression [TTP] après traitement de première ligne: 84 jours pour Topotécane oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas considérée adéquate. Le groupe Topotécane oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (p de Log-rank =0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe Topotécane oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95 % : 0,45 à 0,90). Le délai de survie médian chez les patients traités avec Topotécane+ BSC était de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 à 31,6) alors que chez les patients recevant BSC seul, le délai de survie médian était de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 à 18,6) (p = 0,0104).

L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec le Topotécane oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du Topotécane oral par rapport au Topotécane intraveineux chez des patients ayant rechuté plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le Topotécane oral et intraveineux a montré une activité palliative, sur les symptômes, similaire chez les patients ayant un CBPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez des patients atteints d’un CBPC et traités par Topotécane oral ou intraveineux

N = nombre total de patients traités

IC = Intervalle de Confiance.

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le Topotécane intraveineux au cyclophosphamide, à l’adriamycine (doxorubicine) et à la vincristine (protocole CAV) chez les patients atteints d’un CBPC en rechute et sensible, le taux de réponse globale était de 24,3 % dans le groupe Topotécane comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le rapport de risque en terme de survie entre le Topotécane IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % : 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au Topotécane dans l’ensemble des études sur le CBPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC à 95 % : 27,6 – 33,4).

Dans une population de patients atteints de CBPC réfractaire (ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au Topotécane était de 4,0 %.

Carcinome du col de l’utérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « groupe de cancérologie gynécologique » (Gynaecological Oncology Group, GOG 0179), l’association Topotécane + cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus confirmé histologiquement, persistant, réfractaire, ou de stade IV-b, qui ne relève pas d’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association Topotécane + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (p de Log-rank = 0,033).

Résultats de l’étude GOG-0179

Chez les patientes (n=39) présentant des rechutes dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie par le cisplatine, la survie médiane pour le bras Topotécane + cisplatine était de 4,6 mois (IC à 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC à 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR) de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez les patientes (n=102) présentant des rechutes après 180 jours, la survie médiane pour le bras Topotécane + cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95 % : 7 à 12,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 % : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR) de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécane a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, les données disponibles sur l’efficacité et la tolérance sont limitées.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge: nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides en rechute ou en progression, le Topotécane a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/ m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, répétée toutes les 3 semaines pendant un an au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur primitive neuroectodermale, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients atteints de neuroblastome. Les toxicités de Topotécane dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré globulaire et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la toxicité dose limitante d’une myélosuppression, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs solides réfractaires (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que Topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (ET 22), correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Le Topotécane a également montré un volume de distribution élevé, près de 132 l (ET 57), et une demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du Topotécane lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéines plasmatiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination du Topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou similaire à celle de la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a été identifié dans l’urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose intraveineuse de Topotécane administrée sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans l’urine. L’élimination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, le Topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane est diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h//m² comparé à 21,3 l/h//m² [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport au groupe témoin.

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 41 et 60 l/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a été réduite à 34 % de sa valeur chez les patients du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du Topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions définitives.

5.3. Données de sécurité préclinique

Topotécane, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécane s'est également révélé embryotoxique et fœtotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction du Topotécane chez le Rat, aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été remarqué ; toutefois, chez les femelles, une superovulation et une légère augmentation de la perte préimplantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du Topotécane n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide tartrique (E334)

Acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacons avant ouverture :

21 mois.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 30 jours à 25°C dans des conditions d’éclairage normales et entre 2°C et 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilutions réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Topotécane 1 mg/ml, 1 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 2 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane 1 mg/ml, 4 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 5 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane Accord 1mg/ml solution pour perfusion est disponible dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Topotécane est fourni sous la forme d’un concentré stérile contenant 1 mg de Topotécane dans 1 ml de solution et 4 mg de Topotécane dans 4 ml de solution.

Les médicaments injectables doivent être examinés afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’une décoloration avant administration. Ce médicament est une solution transparente de couleur jaune. Si des particules visibles sont observées, il ne doit pas être administré. La dilution soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) est nécessaire, afin d’obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml avant l’administration au patient.

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

· formation du personnel pour la reconstitution de la solution,

· pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

· lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

· tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée,

· en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Si une irritation persiste, consultez votre médecin,

· tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Accord Healthcare FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 222 573-7 ou 34009 222 573 7 2 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

· 222 574-3 ou 34009 222 574 3 3 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

· 222 576-6 ou 34009 222 576 6 2 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

· 222 577-2 ou 34009 222 577 2 3 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.