RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/06/2012
ZOLMITRIPTAN SANDOZ 2,5 mg, comprimé orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Zolmitriptan ...................................................................................................................................... 2,500 mg
Pour un comprimé orodispersible
Excipient : chaque comprimé contient 2,5 mg daspartam.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé blanc, rond, avec ZMT 2,5 gravé sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement aigu de la crise de migraine avec ou sans aura.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le comprimé peut être pris sans liquides. Il se dissout sur la langue et s'avale avec la salive. Cette formulation peut être utilisée lorsqu'une boisson n'est pas disponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements qui peuvent accompagner la prise de comprimés avec du liquide.
Si les symptômes de la migraine réapparaissent dans les 24 heures suivant la réponse initiale, une deuxième dose peut être prise. En cas de besoin d'une deuxième dose, celle-ci ne doit pas être prise dans les 2 heures suivant la prise de la première dose. Si un patient nest pas soulagé après la première dose, il est peu probable qu'une deuxième dose apportera un bénéfice pour la même crise.
Si un patient nest pas soulagé de façon satisfaisante avec des doses de 2,5 mg, des doses de 5 mg de Zolmitriptan SANDOZ pourront être envisagées pour les crises suivantes. La prudence est recommandée en raison dun risque accru deffet indésirable. La supériorité de la dose de 5 mg comparée à la dose de 2,5 mg na pas pu être démontrée lors dune étude clinique contrôlée. Néanmoins une dose de 5 mg peut être bénéfique pour certains patients.
La dose maximale ne doit pas dépasser 10 mg par 24 heures. Ne pas prendre plus de 2 doses de Zolmitriptan SANDOZ au cours d'une période de 24 heures.
Zolmitriptan SANDOZ n'est pas indiqué dans la prophylaxie de la migraine.
Utilisation chez lenfant (de moins de 12 ans)
La sécurité demploi et l'efficacité des comprimés de zolmitriptan n'ont pas été évaluées chez les enfants. Par conséquent, l'utilisation de Zolmitriptan SANDOZ n'est pas recommandée chez les enfants.
Adolescents (de 12 à 17 ans)
L'efficacité des comprimés de zolmitriptan n'a pas été démontrée dans un essai clinique contrôlé contre placebo réalisé chez des patients âgés de 12 à 17 ans. Par conséquent, l'utilisation de Zolmitriptan SANDOZ n'est pas recommandée chez les adolescents.
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
La sécurité demploi et l'efficacité du zolmitriptan chez les personnes âgées de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de Zolmitriptan SANDOZ chez les personnes âgées n'est pas recommandée.
Insuffisants hépatiques
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, aucun ajustement de dose nest nécessaire, toutefois, pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, la dose maximale de 5 mg en 24 heures est recommandée.
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/mn (voir rubriques 4.3et 5.2).
Interactions nécessitant un ajustement de dose (voir rubrique 4.5)
Pour les patients prenant des inhibiteurs de la MAO-A, une dose maximale de 5 mg en 24 heures est recommandée.
Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant de la cimétidine.
Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2, comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, ciprofloxacine).
· Hypersensibilité connue au zolmitriptan ou à lun des excipients.
· Hypertension modérée ou sévère et hypertension bénigne non contrôlée.
· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
· Antécédents de maladie coronarienne y compris pathologie cardiaque ischémique (vasospasmes coronariens, antécédents dinfarctus du myocarde), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor de Prinzmetal.
· Pathologie artérielle périphérique.
· Syndrome de Wolff-Parkinson-White symptomatique ou des troubles du rythme associés liés à une voie de conduction cardiaque accessoire.
· Association à lergotamine ou aux de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) et association aux autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D (par exemple sumatriptan, rizatriptan, naratriptan) (voir rubrique 4.5).
·Le zolmitriptan est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/mn
· En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dans de très rares cas, comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, des cas de vasospasme coronarien, angine de poitrine et infarctus du myocarde ont été rapportés. Zolmitriptan SANDOZ ne doit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de maladie cardiaque ischémique (par exemple, tabagisme ou utilisation de substituts nicotiniques, hyperlipidémie, diabète, antécédents familiaux), sans un bilan cardio-vasculaire préalable (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente.
Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, des sensations de lourdeur, pression ou oppression dans la région thoracique (voir rubrique 4.8) ont été rapportés après administration de zolmitriptan. En cas de douleurs thoraciques ou de symptômes évoquant une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre des doses supplémentaires de zolmitriptan jusquà ce qu'une évaluation médicale appropriée soit réalisée.
Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, des augmentations transitoires de la pression artérielle ont été rapportées chez des patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Très rarement ces augmentations transitoires de la pression artérielle ont été associées à des évènements cliniques significatifs. Ne pas dépasser la dose recommandée de zolmitriptan.
Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles musculaires) ont été rapportés lors de traitement concomitant par triptan et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ces réactions peuvent être sévères. Si un traitement associant le zolmitriptan et un ISRS/IRSN s'avère nécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement, en cas d'augmentation des doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique (voir rubrique 4.5).
L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de lutilisation régulière dun traitement antimigraineux.
La prévention des crises migraineuses, lorsque le zolmitriptan est administré en forme de comprimés au moment de l'aura, n'a pas été démontrée. Zolmitriptan SANDOZ doit donc être pris au cours de la céphalée migraineuse.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des données chez le sujet sain suggèrent qu'il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques ou cliniques significatives entre le zolmitriptan et l'ergotamine. Toutefois, le risque accru de vasospasme coronarien représente une possibilité théorique et l'administration concomitante est contre-indiquée. Il est conseillé d'attendre au moins 24 heures suite à l'utilisation de préparations à base d'ergotamine avant l'administration de zolmitriptan. Inversement, il est conseillé d'attendre au moins six heures suite à l'utilisation de zolmitriptan avant l'administration d'un produit à base d'ergotamine (voir rubrique 4.3).
Suite à l'administration de moclobémide, un inhibiteur spécifique de la MAO-A, une légère augmentation (26 %) de l'ASC pour le zolmitriptan et une augmentation 3 fois supérieure de l'ASC du métabolite actif ont été observées. C'est pourquoi, une prise maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant un inhibiteur de la MAO-A. Les médicaments ne doivent pas être utilisés en association si des doses de moclobémide supérieures à 150 mg deux fois par jour sont administrées.
Suite à l'administration de cimétidine, un inhibiteur du P450 général, la demi-vie du zolmitriptan a été augmentée de 44 % et l'ASC a augmenté de 48 %. De plus, les demi-vies et l'ASC du métabolite actif N-desméthylé (183C91) ont doublé. Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée pour les patients prenant de la cimétidine. En fonction du profil général d'interaction, une interaction avec des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2 ne peut être exclue. La même réduction de posologie est donc recommandée avec des composés de ce type, comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, la ciprofloxacine).
La sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B) et la fluoxétine (un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS) n'ont pas entraîné d'interaction pharmacocinétique avec le zolmitriptan. Toutefois, des cas isolés décrivant des patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou dun inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline avec des triptans (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de triptans et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, le zolmitriptan peut retarder l'absorption d'autres médicaments.
Ladministration dagonistes des récepteurs 5HT1B/D doit être évitée dans les 24 heures suivant la prise de zolmitriptan. De la même manière, ladministration de zolmitriptan doit être évitée dans les 24 heures suivant la prise dagonistes des récepteurs 5HT1B/D.
L'innocuité de ce médicament dans l'utilisation au cours de la grossesse chez lhomme n'a pas été établie. Les études chez lanimal nont pas mis en évidence d'effet tératogène direct. Toutefois, certains résultats détudes d'embryotoxicité ont suggéré une viabilité altérée de l'embryon. L'administration de zolmitriptan ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le ftus.
Des études ont montré que le zolmitriptan passe dans le lait des animaux allaitant. Il n'existe aucune donnée chez lhomme sur le passage de zolmitriptan dans le lait. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l'administration de zolmitriptan chez les femmes allaitantes. L'exposition du nouveau-né doit être minimisée en évitant l'allaitement dans les 24 heures suivant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les définitions suivantes s'appliquent à l'incidence des effets indésirables :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimé sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare : réactions d'hypersensibilité, comprenant urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux
Fréquent : anomalies ou troubles de la sensibilité ; vertiges ; céphalées ; hyperesthésie ; paresthésie ; somnolence ; sensation de chaleur.
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations.
Peu fréquent : tachycardie.
Très rare : infarctus du myocarde ; angine de poitrine ; vasospasme coronarien.
Affections vasculaires
Peu fréquent : augmentation transitoire de la pression artérielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleurs abdominales ; nausées ; vomissements ; sècheresse de la bouche.
Très rare : ischémie ou infarctus (par exemple, ischémie intestinale, infarctus intestinal, infarctus splénique) qui peut se manifester sous forme de diarrhées sanglantes ou douleurs abdominales.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : faiblesse musculaire ; myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : polyurie ; miction fréquente.
Très rare : miction impérieuse.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : asthénie ; lourdeur ; oppression, douleur ou pression au niveau de la gorge, du cou, des membres ou de la poitrine.
Certains symptômes peuvent faire partir de la crise de migraine elle-même.
La demi-vie d'élimination des comprimés de zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures, (voir rubrique 5.2) et en cas de surdosage avec Zolmitriptan SANDOZ, la surveillance des patients devra être poursuivie au moins 15 heures ou tant que les symptômes ou signes persistent.
Il nexiste pas dantidote spécifique du zolmitriptan. En cas dintoxication grave, une surveillance en soins intensifs est recommandée, celle-ci inclut le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, une ventilation et une oxygénation adéquate, contrôle et maintien des fonctions cardio-vasculaires.
Leffet dune hémodialyse ou dune dialyse péritonéale sur les concentrations sériques du zolmitriptan est inconnu.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agonistes sélectifs de la sérotonine (5HT1), code ATC : N02CC03
Le zolmitriptan est un agoniste sélectif des récepteurs de la 5-HT1B/1D qui induisent la contraction vasculaire. Le zolmitriptan présente une forte affinité pour les récepteurs recombinants humains de la 5-HT1B et la 5-HT1D et une faible affinité pour les récepteurs de la 5-HT1A. Le zolmitriptan ne présente aucune affinité ou activité pharmacologique significative avec les autres sous-types de récepteurs de la 5-HT (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) ou récepteurs adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou dopaminergiques.
Chez lanimal, l'administration de zolmitriptan induit une vasoconstriction de la circulation artérielle carotidienne. En outre, des données expérimentales chez lanimal suggèrent que le zolmitriptan inhibe l'activité périphérique et centrale du nerf trijumeau en inhibant la libération de neuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), peptide intestinal vasoactif (VIP) et substance P).
Le zolmitriptan est efficace dans la migraine avec ou sans aura.
Dans les études cliniques, le début de l'efficacité est apparent au bout d'une heure, avec une efficacité accrue entre 2 et 4 heures sur les céphalées et autres symptômes de la migraine, comme les nausées, la photophobie et la phonophobie.
Un essai clinique contrôlé mené chez 696 adolescents migraineux n'a pas démontré la supériorité des comprimés de zolmitriptan à des doses de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg par rapport au placebo. L'efficacité n'a pas été démontrée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez les volontaires sains, après administration d'une dose unique, le zolmitriptan et son métabolite actif, le N-desméthyl, ont une ASC et une Cmax proportionnelles à la dose dans la fourchette de dose de 2,5 à 50 mg. L'absorption de zolmitriptan est rapide. Chez les volontaires sains, 75 % de la Cmax est atteinte en 1 heure, puis la concentration plasmatique du zolmitriptan se maintient approximativement à ce niveau jusqu'à 4 à 5 heures après ladministration. L'absorption de zolmitriptan n'est pas modifiée par la nourriture. La répétition des prises de zolmitriptan nentraîne pas daccumulation du produit.
La concentration sérique de zolmitriptan et de ses métabolites est plus basse au cours des 4 premières heures après l'administration du médicament lors d'une crise de migraine comparativement à une période sans migraine, ce qui suggère une absorption retardée compatible avec une vitesse réduite de la vidange gastrique observée lors d'une crise de migraine.
Les comprimés orodispersibles de zolmitriptan sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés en termes d'ASC et de Cmax pour le zolmitriptan et son métabolite actif 183C91. Les données pharmacologiques cliniques montrent que le tmax pour le zolmitriptan peut être plus long pour les comprimés orodispersibles (fourchette: de 0,6 à 5 h, médiane 3 h) comparé aux comprimés (fourchette: 0,5 à 3 h, médiane 1 h 30). Le tmax pour le métabolite actif était similaire pour les deux formulations (médiane 3 h).
Le zolmitriptan est largement éliminé par biotransformation hépatique suivie dune excrétion urinaire des métabolites. Les trois métabolites principaux sont : l'acide acétique indole (principal métabolite plasmatique et urinaire), les analogues N-oxyde et N-desméthyl. Le métabolite N-desméthylé est actif contrairement aux autres. Les concentrations plasmatiques du métabolite N-desméthylé représentent environ la moitié de celles de la molécule mère, ce qui permet de penser qu'il contribue à l'action thérapeutique de zolmitriptan. Plus de 60 % d'une dose orale unique est éliminée dans l'urine (principalement sous forme de métabolite indole acétique) et environ 30 % dans les selles principalement sous forme de molécule mère inchangée.
Suite à une administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale moyenne est d'environ 10 ml/min/kg, dont un quart est une clairance rénale. La clairance rénale est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui suggère une sécrétion tubulaire rénale. Le volume de distribution suite à l'administration intraveineuse est de 2,4 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du zolmitriptan et du métabolite N-desméthyl est faible (approximativement 25 %). La demi-vie d'élimination moyenne du zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures. Les demi-vies de ses métabolites sont similaires, ce qui suggère que leur élimination est limitée par la vitesse de formation.
La clairance rénale du zolmitriptan et de tous ses métabolites est réduite (7 à 8 fois) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère comparativement aux sujets sains, même si l'ASC de la molécule mère et du métabolite actif est légèrement plus élevée (respectivement de 16 et 35 %) avec une augmentation d'une heure de la demi-vie de 3 à 3,5 heures. Ces paramètres restent dans la gamme des valeurs observées chez les volontaires sains.
Le métabolisme du zolmitriptan est réduit en cas d'insuffisance hépatique proportionnellement au stade de l'insuffisance. L'ASC et la Cmax de zolmitriptan sont augmentées de 226 % et 50 %, respectivement, et la demi-vie est prolongée à 12 heures chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère comparativement à des sujets sains. L'exposition à des métabolites, notamment le métabolite actif est réduite.
La pharmacocinétique du zolmitriptan chez le sujet âgé sain est similaire à celle du volontaire sain jeune.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats des études toxicologies in vitro et in vivo démontrent que les effets génotoxiques du zolmitriptan ne sont pas attendus dans des conditions d'utilisation clinique normale.
Aucune tumeur suite à une utilisation clinique normale n'a été trouvée chez la souris et le rat dans des études de cancérogénicité.
Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, le zolmitriptan se lie à la mélanine.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans lemballage extérieur d'origine à labri de lhumidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2, 3, 4, 6, 10, 12 ou 18 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92593 LEVALLOIS-PERRET Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 221 987-2 ou 34009 221 987 2 9 : 6 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 221 988-9 ou 34009 221 988 9 7 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.