RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/02/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Docétaxel .......................................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel.

Un flacon de 8 ml contient 80 mg de docétaxel.

Un flacon de 16 ml contient 160 mg de docétaxel.

Chaque flacon unidose contient de l'éthanol anhydre à raison de 182 mg/ml (23 % v/v).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Une solution limpide incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du:

o cancer du sein opérable, chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire.

o cancer du sein opérable, chez des patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire.

Pour des patientes avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patientes éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en monothérapie est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2 chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement des patientes atteintes de cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure.

· DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion en association au cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement du carcinome épidermoïde, localement avancé, des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion s'administre par voie intraveineuse uniquement.

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6)

Posologie recommandée

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à la dose de 16 mg par jour (par exemple 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l'utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel est administré en perfusion d'une heure toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable présentant un envahissement ganglionnaire et sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (voir « Ajustement posologique »).

Pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la dose de 75 mg/m² est administré en association à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée du docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, le trastuzumab étant administré toutes les semaines. Dans une étude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d'administration du trastuzumab, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les 3 semaines, associé à la capécitabine à la dose de 1250 mg/m², 2 fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant 2 semaines, suivie d'une période sans traitement d'une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules et n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel, suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30 à 60 minutes. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg, 2 fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure suivie le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² (les deux à J1 uniquement). Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/j.

Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate pour l'administration du cisplatine Une prophylaxie par G-CSF devra être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir « ajustement posologique »).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX 323):
Dans le traitement d'induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/j en perfusion continue sur 5 jours.
Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

· Chimiothérapie d'induction suivie de chimio-radiothérapie (TAX 324):
Dans le traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS; non techniquement résécable, à faible probabilité de curabilité chirurgicale avec préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1 000 mg/m²/j en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimio-radiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Ajustement posologique

Généralités

Le docétaxel doit être administré lorsque le nombre des polynucléaires neutrophiles est ≥1 500/mm³. Chez les patients ayant présenté pendant le traitement par le docétaxel une neutropénie fébrile ou un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm³ pendant plus d'une semaine ou des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 mg/m² à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à la dose de 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Dans l'étude pivotale, chez les patientes qui ont reçu un traitement adjuvant pour leur cancer du sein et qui ont présenté une neutropénie compliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), il a été recommandé d'utiliser le G-CSF à titre prophylactique (par exemple, du 4^e au 11^e jour) pour tous les cycles suivants. Les patientes qui ont continué à présenter cet effet devaient rester sous G-CSF et la dose de docétaxel devait être diminuée à 60 mg/m².

Toutefois, en pratique clinique, une neutropénie peut survenir plus tôt. De ce fait, l'utilisation de G-CSF devrait donc être considérée en fonction du risque neutropénique de la patiente et des recommandations en vigueur. Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était < 25 000/mm³, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l'ajustement posologique de la capécitabine, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de grade 2 qui persiste jusqu'à l'administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu'au retour au grade 0-1, puis reprendre le traitement à 100 % de la posologie initiale.

· Chez les patients qui présentent une 2^ème apparition de toxicité de grade 2 ou une 1^ère apparition de toxicité de grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu'au retour au grade 0-1, puis reprendre le traitement à la dose de 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

En association avec le trastuzumab

Pour l'ajustement posologique du trastuzumab: voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie fébrile, de neutropénie prolongée ou d'infection neutropénique survient malgré l'utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Si des épisodes de neutropénie compliquée surviennent ultérieurement, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles redevient >1 500/mm³ et le nombre de plaquettes >100 000/mm³. Si ces toxicités hématologiques persistent, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité gastro-intestinale, les ajustements posologiques chez des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivants:

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux Résumés des Caractéristiques des Produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie d'induction pour un cancer, localement avancé des VADS, inopérable, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (exemple: du 6^e au 15^e jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque:

Patients atteints d'insuffisance hépatique: D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN, ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des ASAT et ALAT supérieures à 3,5 fois la LSN, associées à des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré, sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l'étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) supérieur à 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine supérieur à 1 fois la LSN. En conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Enfants et adolescents: On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de ces médicaments chez l'enfant et l'adolescent.

Sujets âgés: Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution d'utilisation particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit).

4.3. Contre-indications

Le docétaxel est contre-indiqué:

· chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité connue au docétaxel ou à l'un des excipients.

· chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³.

· chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, étant donné l'absence de données disponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone à la dose de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, en commençant la veille de la perfusion de docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir des polynucléaires neutrophiles a été observé en médiane 7 jours après le traitement, mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté à un niveau ≥1500/mm³ (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm³ durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l'administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion de docétaxel; pour cette raison, le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles qu'une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d'érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d'oedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères, tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère, telle que pleurésie, péricardite et ascite, devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN, associés à des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques (incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales), neutropénie fébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m², et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début du traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des ALAT et ASAT supérieures à 3,5 fois la LSN associées à des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s'il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, une étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) supérieur à 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine supérieur à 1 fois la LSN. En conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré, sauf s'il est strictement indiqué.

On ne dispose d'aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n'existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère traités par le docétaxel.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du PEG 300 qui peut augmenter le risque de néphrotoxicité chez les insuffisants rénaux.

Système nerveux

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contenant de l'éthanol (182 mg/ml), ses effets, en particulier sur le système nerveux central, doivent être pris en compte. La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles d'être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple, tous les 3 mois) pour permettre d'identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises par les hommes et les femmes (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour l'utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l'utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleur et sensibilité abdominale précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d'une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patientes doivent être surveillées pour des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Leucémie

Chez les patientes traitées par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie secondaire ou une leucémie myéloïde nécessite un suivi hématologique.

Patientes présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque du protocole TAC chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n'a pas été complètement déterminé par l'analyse intermédiaire (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec le docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines, l'incidence des altérations des ongles attribuées au médicament était supérieure, d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, à celle observée chez les sujets plus jeunes. L'incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament était supérieure, d'au moins 10 % chez les patients de 75 ans et plus, à celle observée chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients âgés comparée aux patients plus jeunes. L'incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections, était supérieure, d'au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, à celle observée chez les sujets plus jeunes. Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l'objet d'une surveillance attentive.

Excipients

Ce médicament contient 23 % vol d'éthanol (alcool).

Présente un danger chez les personnes souffrant d'alcoolisme.

En tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints de maladie hépatique ou d'épilepsie.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent, ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d'interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de composés administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur coadministration. Des données limitées d'une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence aux patients recevant simultanément de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple des inhibiteurs des protéases tels que le ritonavir, des antifongiques azolés tels que la kétoconazole ou l'itraconazole). Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des patients recevant du kétoconazole et du docétaxel a démontré que la clairance du docétaxel était diminuée de moitié par le kétoconazole, probablement à cause du métabolisme du docétaxel impliquant le CYP3A4 comme voie métabolique majeure (unique). Une moindre tolérance au docétaxel peut se manifester, même à des doses plus faibles.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune information sur l'utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat (voir rubrique 5.3). Comme d'autres agents cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si l'état de santé de la patiente nécessite un traitement avec du docétaxel.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin traitant si une grossesse survenait. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement.

Le docétaxel peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par le docétaxel de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilité irréversible due au traitement par le docétaxel.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté durant le traitement par le docétaxel.

Fécondité

Des effets indésirables affectant les testicules observés dans des études de toxicité chez des rongeurs suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fécondité masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l'administration du docétaxel ont été rapportées auprès de:

· 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 744 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les critères communs de toxicité NCI (grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables le plus fréquemment observés lors de l'utilisation du docétaxel en monothérapie sont: neutropénie (réversible et non cumulative; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm³) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l'association avec d'autres cytotoxiques.

Pour l'association avec le trastuzumab sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables graves (40 % vs 31 %) et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs 23 %) a été observée pour l'association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l'association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5 %) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d'un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec le docétaxel:

Affections du système nerveux:

L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions étaient caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères), mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d'une desquamation, conduisant rarement à l'interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Les réactions au site d'injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine. La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L'œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire:

Des réactions d'hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d'une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes le plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des douleurs dorsales, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie:

Troubles sanguins et du système lymphatique:

Rare: épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux:

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très rare: 1 cas d'alopécie non réversible à la fin de l'étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m²); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Docétaxel 75 mg/m² en monothérapie:

Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine:

Docétaxel 75 mg/m₂en association avec le cisplatine:

Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab:

Troubles cardiaques:

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 % des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Troubles sanguins et du système lymphatique:

Très fréquent: la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G3/4: 32 % vs 22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque, selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, 76 % de grade 4. L'incidence des neutropénies fébriles/neutropénies avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23 % vs 17 %).

Docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine:

Docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone:

Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide:

Troubles cardiaques:

Une insuffisance cardiaque congestive (2,3 % avec un suivi médian de 70 mois) a également été rapportée. Une patiente dans chaque bras de traitement est décédée en raison d'une insuffisance cardiaque.

Troubles du système nerveux:

Sur 73 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie, les troubles neurosensoriels périphériques persistaient encore chez 9 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés:

Sur les 687 patientes ayant présenté une alopécie à la fin de la chimiothérapie, l'alopécie persistait encore chez 22 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Sur les 112 patientes ayant présenté un œdème périphérique à la fin de la chimiothérapie, l'œdème périphérique persistait encore chez 18 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Troubles du système reproducteur et du sein:

Sur les 233 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l'aménorrhée persistait encore chez 133 patientes après un suivi médian de 55 mois.

Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans l'adénocarcinome gastrique:

Troubles sanguins et du système lymphatique:

La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte de l'utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l'infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n'ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans le cancer des voies aéro-digestives supérieures:

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie (TAX 324)

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché:

Troubles cardiaques:

De rares cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Troubles sanguins et du système lymphatique:

Une myélosuppression et d'autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Troubles du système nerveux:

De rares cas de convulsion ou de perte de conscience transitoire ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Troubles oculaires:

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes), se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d'hypersensibilité, ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d'obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Troubles auriculaires et du labyrinthe:

De rares cas d'ototoxicité, de troubles de l'audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin:

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Troubles gastro-intestinaux:

De rares cas de déshydratation suite à des événements gastro-intestinaux, de perforations gastro-intestinales, de colites ischémiques, de colites et d'entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés:

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tels qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications de type sclérodermie habituellement précédées d'un lymphœdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes):

De très rares cas de leucémies myéloïdes aiguës et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d'autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Troubles vasculaires:

Des événements thrombo-emboliques veineux ont été rarement rapportés.

Troubles généraux et conditions au site d'administration:

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique n'étaient pas accompagnés d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension.

Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du système immunitaire:

Quelques cas de chocs anaphylactiques, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés.

Troubles hépato-biliaires:

De très rares cas d'hépatites, parfois fatales, ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques préexistantes.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. En cas de surdosage, une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d'un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: TAXANES, Code ATC: L01CD02.

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires, surexprimant la glycoprotéine-p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.

Données cliniques

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L'utilisation du docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %, ayant entre 18 et 70 ans, s'appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit du docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^e jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux œstrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administrée à 69 % des patientes du bras TAC et 72 % des patientes du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de 55 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L'incidence des rechutes à 5 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (25 % versus 32 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7 % (p=0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (87 % versus 81 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 6 % (p=0,008). Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement, ont été analysés.

* Un risque relatif inférieur à 1 signifie que le TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que le FAC.

L'effet bénéfique du traitement du bras TAC n'a pas été prouvé chez les patientes ayant 4 ganglions envahis ou plus (37 % de la population) au stade de l'analyse intérimaire. L'effet semble être moins prononcé que chez les patientes ayant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapport bénéfice/risque n'a pas été défini complètement chez les patientes ayant 4 ganglions envahis ou plus à ce stade de l'analyse.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L'utilisation du docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d'un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s'appuie sur les données d'une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit du docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale >2 cm et/ou RE et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion d'une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L'incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant au plus 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs, à 57,3 % des patientes ayant reçu le protocole TAC et à 51,2 % des patientes ayant reçu le protocole FAC.

La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patientes traitées par TAC ont eu 32 % de réduction de l'incidence de rechute comparée à celle observée chez les patientes traitées par FAC (risque relatif=0,68, IC 95 % (0,49-0,93), p=0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (risque relatif=0,76, IC 95 % (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n'a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs pronostics majeurs définis en prospectif des patientes traitées par TAC (voir tableau ci-dessous):

Analyse en sous-groupe de l'étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

*Un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à FAC.

Des analyses exploratoires en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d'indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 - (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous:

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide

IC = intervalle de confiance;

RE = récepteurs aux œstrogènes; RP = récepteurs à la progestérone

^a RE/RP-négatif ou Grade 3 ou taille tumorale > 5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec le groupe de traitement comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p=0,38) ou le temps jusqu'à progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p=0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52 % versus 37 %, p=0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p=0,007). Trois patients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique, tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et de vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33 % versus 12 %, p<0,0001), le temps jusqu'à progression (19 semaines versus 11 semaines, p=0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p=0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance du docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d'anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion de 1 heure soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier l'objectif primaire (taux de réponse global: 32 % versus 25 %, p=0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu'à progression (24,6 versus 15,6 semaines; p<0,01) et la survie médiane (15,3 versus 12,7 mois; p = 0,03). Davantage d'effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel en association avec la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²), (bras AT), versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²), (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p=0,0138. Le temps médian était de 37,3 semaines (IC 95 %: 33,4 - 42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95 %: 27,4 - 36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse global (ORR) était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p=0,009. L'ORR était de 59,3 % (IC 95 %: 52,8 - 65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC 95 %: 39,8 -53,2) dans le bras AC.

Dans cet essai, il a été retrouvé, plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC: une neutropénie sévère (90 % versus 68,6 %), une neutropénie fébrile (33,3 % versus 10 %), une infection (8 % versus 2,4 %), une diarrhée (7,5 % versus 1,4 %), une asthénie (8,5 % versus 2,4 %), une douleur (2,8 % versus 0 %). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8 % versus 8,5 %) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8 % versus 2,8 %), baisse absolue de la FEVG ≥20 % (13,1 % versus 6,1 %), baisse absolue de la FEVG ≥30 % (6,2 % versus 1,1 %). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (par insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les deux bras, la qualité de vie, évaluée à l'aide du questionnaire EORTC, était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 186 patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab; 60 % des patientes avaient reçu antérieurement une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu'elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cet essai pivot, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l'immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c'est la Fluorescence In-Situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cet essai, 87 % des patientes étaient IHC 3+, et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive.

Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

TTP=temps jusqu'à progression; «ne» indique qu'il n'a pas pu être estimé ou qu'il n'a pas encore été atteint.

¹Ensemble d'analyse complet (en intention de traiter)

²Survie médiane estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, de phase III, justifient l'emploi du docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline.

Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m² deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivis d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir du docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l'association docétaxel-capécitabine (p=0,0126). La survie médiane était de 442 jours (docétaxel + capécitabine) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6 % (docétaxel + capécitabine) versus 29,7 % (docétaxel seul); p=0,0058. Le temps jusqu'à progression était supérieur dans l'association docétaxel-capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu'à progression était de 186 jours (docétaxel + capécitabine) versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer du poumon non à petites cellules

Patients traités par une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16 %).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p<0,01), d'analgésiques non morphiniques (p<0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p=0,06) et de radiothérapie (p<0,01) était moindre chez les patients traités par le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d'une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, non résécable, de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion de 1 heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion de 1 heure en association au carboplatine (Cb), AUC 6 mg/ml.min, en 30 à 60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivie par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J1 du cycle, répété toutes les 4 semaines

Les données de survie, le temps médian jusqu'à progression et les taux de réponse pour les deux bras sont présentés dans le tableau ci-dessous.

*: Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (stade de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les critères secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l'EuroQoL-5D, l'échelle des symptômes du cancer du poumon (LCSS) et les changements de l'indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les critères primaires.

L'association docétaxel-carboplatine n'a montré ni équivalence ni non-infériorité, en termes d'efficacité, comparée au traitement de référence VCis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l'efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d'une étude de phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitement suivants:

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant les 5 premières d'un cycle de 6 semaines.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à la dose de 5 mg, 2 fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les 3 semaines comparée à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n'a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle.

Les critères d'efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous.

^†Test log-rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: Antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l'administration hebdomadaire du docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les 3 semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie globale, il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L'étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l'efficacité du docétaxel dans le traitement de l'adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total, 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit du docétaxel (T) 75 mg/m² à J 1 en association avec du cisplatine (C) 75 mg/m² à J 1 et du 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours, soit du cisplatine (C) 100 mg/m² à J 1 et du 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.

La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle: 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle: 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusqu'à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associé à un temps jusqu'à progression significativement plus long (p=0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p=0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome gastrique

*Test log-rank stratifié.

Des analyses en sous-groupe en fonction de l'âge, du sexe et de la race étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n'est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18^e et le 30^e mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d'une amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusqu'à détérioration définitive de 5 % de l'état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ-C30) (p=0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu'à l'aggravation définitive de l'indice de performance de Karnofsky (p=0,0088) étaient plus longs dans le bras TCF par rapport au bras CF.

Cancers des voies aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d'induction suivie d'une radiothérapie (TAX 323):
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, ont reçu soit du docétaxel 75 mg/m² suivi de cisplatine 75 mg/m² suivi de 5-fluorouracile 750 mg/m²/j en perfusion continue pendant 5 jours (bras TPF), soit du cisplatine 100 mg/m² suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m²/j en perfusion continue pendant 5 jours (bras PF). Ces schémas étaient administrés toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu'une réponse au moins mineure (≥25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients, dont la tumeur n'a pas progressé à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d'une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants. La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy-2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^e jour de chaque cycle, ou équivalent.
La survie sans progression (PFS), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p=0,0042 (médiane: 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.
La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p=0,0128. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé et inopérable des VADS (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-FU.

*Modèle de Cox (ajustement sur la localisation de la tumeur primitive, le stade clinique T et N et le Performance Status [échelle OMS])

**Test log rank

***Test du Chi².

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le bras TPF ont manifesté significativement moins de détérioration de leur état de santé général comparés à ceux traités par le bras PF (p=0,01, en utilisant l'échelle EORTC QLQ-C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l'échelle d'évaluation de l'état physique PSS-HN, spécifique des cancers des VADS et mesurant l'intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s'alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l'état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d'intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d'induction suivie d'une chimio-radiothérapie (TAX 324)
L'efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives (VADS) ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients pour lesquels était visée une préservation d'organe. L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance s'est intéressée exclusivement aux critères de survie; le succès d'une préservation d'organe n'a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimio-radiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n'ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimio-radiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).
Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l'issue de la chimiothérapie d'induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. L'irradiation était délivrée au moyen d'un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale de 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l'issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d'évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p=0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane: 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif [RR]=0,70, intervalle de confiance à 95 % [95 % IC]=0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR=0,71; 95 % IC: 0,56-0,90; log-rank test, p=0,004. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d'induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de l'association docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

*Test log-rank non-ajusté

**Test log-rank non-ajusté pour les comparaisons multiples

***Test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples.

NA: non atteint

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m² dans des études de Phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle pharmacocinétique à trois compartiments avec des demi-vies de 4 minutes, 36 minutes et 11,1 heures pour les phases α, β et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/m² sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale et du volume de distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m² et 113 l, respectivement. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au ¹⁴C a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à environ 6 % et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des premières 48 heures sous forme d'un métabolite inactif principal et de 3 métabolites inactifs secondaires et de très faibles quantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients recevant du docétaxel. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de Phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe du patient. Chez quelques sujets (n = 23) dont les données de chimie clinique suggèrent une insuffisance hépatique légère à modérée (taux d'ALAT et/ou d'ASAT ≥1,5 fois la LSN associé à un taux de phosphatases alcalines ≥2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 % (voir rubrique 4.2). La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible sur les sujets présentant une rétention hydrique sévère.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur coadministration.

Une étude de Phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel et réciproquement n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (C_max et AUC) et aucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après une perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

L'association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n'a pas montré d'influence sur les paramètres pharmacocinétiques de chacun des produits.

L'effet de la prednisone sur les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n'a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.

Le docétaxel s'est révélé à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et s'est avéré réduire la fertilité chez le rat.

Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Néanmoins, ni le test Ames, ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'a mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique (anhydre)

Ethanol anhydre

Macrogol 300

Polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

Après dilution:

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution, a été démontrée pendant 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml, 8 ml ou 16 ml en flacon (verre incolore de Type I avec ou sans film protecteur ONCO-TAIN) avec bouchon en élastomère chlorobutyle, capsule en aluminium avec flip-off en plastique.

Taille des conditionnements: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml ou 1 x 16 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, il doit être manipulé et préparé avec précaution.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Recommandations relatives à la manipulation sans danger et à l'élimination des agents antinéoplasiques

Préparation

Les directives locales relatives à la préparation et à la manipulation sans danger doivent être suivies.

La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être confiée à un personnel spécialisé et entraîné à manipuler sans danger de telles préparations. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de cytotoxiques.

L'ensemble du personnel manipulant des cytotoxiques doit être parfaitement protégé par le port d'un équipement de protection personnelle approprié comprenant gants de protection jetables, protections oculaires, masque facial et blouse à longues manches. La préparation et la manipulation des solutions doit s'effectuer dans des locaux conçus à cet effet.

Contamination

En cas de contact cutané, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la surface concernée à l'eau et au savon en prenant soin de ne pas irriter la peau. Une crème protectrice peut être utilisée pour atténuer la sensation de brûlure transitoire de la peau. En cas de contact avec les yeux, il convient d'irriguer à grande eau ou avec du chlorure de sodium à 0,9 %. Consulter un médecin.

En cas de fuite de médicament, le personnel formé portant un équipement de protection personnelle approprié devra éliminer le maximum de solution à l'aide d'un kit spécifique aux produits cytotoxiques ou autres produits absorbants appropriés. La zone contaminée devra être rincée à grande eau. Tout le matériel de nettoyage contaminé devra être détruit selon les instructions ci-dessous.

Elimination

Tout matériel contaminé (y compris aiguilles, contenants, produits absorbants, solutions inutilisées, etc.) doit être placé dans un sac de déchets imperméable réservé à cet usage, scellé et étiqueté ou dans un récipient rigide approprié, et incinéré conformément aux procédures locales de destruction des déchets dangereux.

Instructions pour la préparation

Voir rubrique 6.3.

Inspecter visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides, exemptes de particules visibles doivent être utilisées.

Doit être dilué avant utilisation.

La mise en contact de DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec un équipement ou des dispositifs plastifiés au PVC utilisés pour la préparation de solutions pour perfusion n'est pas recommandée. Afin de minimiser l'exposition des patients au plastifiant DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par les poches ou tubulures pour perfusion en PVC, DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être conservé dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des poches de plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré à l'aide de systèmes de perfusion en polyéthylène.

Injecter la quantité de volume nécessaire dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 ml contenant:

· du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)
ou

· du glucose à 50 mg/ml (5 %).

Si une dose supérieure à 200 mg de docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de solvant de manière à ne pas dépasser une concentration de 0,74 mg/ml de docétaxel.

Compatibilité: Il n'est pas recommandé de mélanger le docétaxel avec d'autres médicaments.

Administration: Pour toute instruction concernant l'administration du médicament, voir rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA FRANCE

17-19 RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON LA FORET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 577 119-1 ou 34009 577 119 1 7: 2 ml en flacon (verre incolore type I), boîte de 1.

· 577 121-6 ou 34009 577 121 6 7: 8 ml en flacon (verre incolore type I), boîte de 1.

· 577 122-2 ou 34009 577 122 2 8: 16 ml en flacon (verre incolore type I), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.