RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/11/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,5 mg de létrozole.

Excipient: chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe rond de couleur jaune, portant l'inscription en creux L9OO sur une face et 2.5 sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant chez les femmes ménopausées présentant un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Traitement adjuvant étendu du cancer du sein au stade précoce, hormonodépendant chez les femmes ménopausées qui ont reçu auparavant un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention chez les femmes ménopausées présentant un cancer du sein hormonodépendant au stade avancé.

· Cancer du sein au stade avancé chez les femmes présentant une ménopause naturelle ou artificielle après récidive ou progression de la maladie et qui ont bénéficié d'un traitement préalable par anti-œstrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La posologie recommandée est de 2,5 mg de létrozole une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes âgées.

Dans le cadre du traitement adjuvant, il est recommandé de traiter pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. L'expérience clinique dont on dispose dans un contexte de traitement adjuvant, est de 2 ans (avec une durée médiane du traitement de 25 mois).

Pour le traitement adjuvant étendu, il existe une expérience clinique de 4 ans (durée médiane du traitement).

Chez les patientes présentant une maladie au stade avancée ou métastatique, le traitement par létrozole doit continuer jusqu'à la progression de la tumeur, si celle-ci est mise en évidence.

Enfants

Non applicable

Patientes souffrant d'une insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale et une clairance à la créatinine supérieure à 30 ml/min.

Les données disponibles en cas d'insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min ou chez les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique grave sont insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Le létrozole est contre-indiqué:

· chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au létrozole ou à l'un de ses excipients,

· préménopause,

· grossesse, allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, les taux de LH, FSH et/ou d'estradiol doivent être évalués avant l'initiation du traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes ayant une clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min. Le rapport bénéfice /risque potentiel devra être examiné attentivement avant l'administration de létrozole chez de telles patientes.

Insuffisance hépatique

Le létrozole n'a été étudié que chez un nombre limité de patientes non-métastatiques présentant des degrés divers d'insuffisance hépatique: légère à modérée et grave. Chez les volontaires mâles atteints d'insuffisance hépatique grave et ne souffrant pas de cancer (cirrhose du foie et score de Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par un facteur de 2 à 3 par rapport aux volontaires sains. Le létrozole doit donc être administré avec précaution et après une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (voir rubrique 5.2).

Effets sur le tissu osseux

Le létrozole est un agent anti-œstrogène puissant. Dans le cadre d'un traitement adjuvant et adjuvant étendu, des durées médianes de suivie de respectivement 30 et 49 mois sont insuffisantes pour évaluer complètement le risque de fracture associé avec l'utilisation à long terme du létrozole. Les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou qui présentent un risque accru d'ostéoporose doivent bénéficier d'une ostéodensitométrie dans le but d'évaluer leur densité minérale osseuse avant le commencement du traitement adjuvant et du traitement adjuvant étendu. Le développement d'ostéoporose pendant et après le traitement par létrozole doit être surveillé chez ces patientes. Le traitement de l'ostéoporose ou sa prophylaxie doit être initié de manière appropriée et surveillé avec soin (voir rubrique 4.8).

Les comprimés de létrozole contiennent du lactose. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études cliniques d'interaction avec la cimétidine et la warfarine ont indiqué que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments ne donne pas lieu à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Par ailleurs, une revue de la base de données des essais cliniques n'a pas révélé l'existence d'interactions cliniquement pertinentes avec d'autres médicaments couramment prescrits.

Il n'existe, jusqu'à présent, aucune expérience clinique relative à l'utilisation du létrozole en combinaison avec d'autres agents anticancéreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et dans une moindre mesure le 2C19 du cytochrome P450. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont l'élimination dépend principalement de ces isoenzymes et donc l'indice thérapeutique est étroit.

4.6. Grossesse et allaitement

Femme avec un statut péri-ménopausique ou en âge de procréer

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant l'initiation du traitement par le létrozole et d'une contraception adéquate chez les femmes qui pourraient potentiellement être enceinte (c.-à-d. les femmes qui sont en péri-ménopause ou ont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Grossesse

Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

Le létrozole est contre-indiqué au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fatigue et vertiges ont été observés lors de l'utilisation du létrozole et une somnolence a été rapportée dans de rares cas. Par conséquent, la prudence est conseillée lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le létrozole a généralement été bien toléré dans toutes les études en traitement de première et de seconde intention du cancer du sein à un stade avancé et en traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce. Des effets indésirables ont été rapportés chez environ un tiers des patientes traitées au stade métastatique par le létrozole, environ 70 à 75 % des patientes recevant un traitement adjuvant (à la fois les bras létrozole et tamoxifène) et environ 40 % des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (à la fois les bras létrozole et placebo). En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation ostrogénique (par exemple: bouffées de chaleur).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, les nausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en œstrogènes (telles que bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).

Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène, avec un suivi médian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, significativement plus souvent avec le létrozole qu'avec le placebo: bouffées de chaleur (50,7 % contre 44,3 %), arthralgies/arthrite (28,5 % contre 23,2 %) et myalgies (10,2 % contre 7,0 %). La majorité de ces évènements indésirables ont été observés pendant la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus élevée, mais non significative, chez les patientes qui ont reçu le létrozole par rapport aux patientes qui ont reçu le placebo (respectivement 7,5 % contre 6,3 % et 6,7 % contre 5,9 %).

Une analyse actualisée dans le traitement adjuvant prolongé, menée avec un suivi médian de 47 mois avec le létrozole et 28 mois pour le placebo a montré que les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo: bouffées de chaleur (60,3 % contre 52,6 %), arthralgies/arthrites (37,9 % contre 26,8 %) et myalgies (15,8 % contre 8,9 %). La majorité de ces évènements indésirables a été observé pendant la première année de traitement. Chez les patientes du bras placebo qui ont ensuite été traitées par létrozole un profil similaire des principaux effets indésirables a été observé. Une incidence plus élevée d'ostéoporose et de fractures osseuses a été observée après la randomisation chez les patientes qui ont reçu le létrozole par rapport à celles qui ont reçu le placebo (respectivement 12,3 % contre 7,4 % et 10,9 % contre 7,2 %). Chez les patientes qui sont passées au létrozole, une ostéoporose nouvellement diagnostiquée a été rapportée après le changement chez 3,6 % des patientes, et des fractures ont été rapportées après le changement chez 5,1 % des patientes.

Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la relation de causalité, les effets indésirables rapportés à tout moment après la randomisation dans les groupes letrozole et tamoxifène ont été respectivement les suivants: évènements thromboemboliques (1,5 % et 3,2 %, P < 0,001), angine de poitrine (0,8 % et 0,8 % ), infarctus du myocarde (0,7 % et 0,4 % ) et insuffisance cardiaque (0,9 % et 0,4 %, p = 0,006).

Les effets indésirables suivants, dont la liste figure dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation du létrozole.

Les réactions indésirables sont classées par organe et par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/l 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Tableau 1

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été rapportés.

Aucun antidote spécifique pour le surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEURS ENZYMATIQUES, Code ATC: L02BG04.

INHIBITEUR NON STEROIDIEN DE L'AROMATASE (INHIBITEUR DE LA SYNTHESE DES ŒSTROGENES); AGENT ANTICANCEREUX.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation des œstrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes proviennent principalement de l'action de l'enzyme aromatase, qui transforme les androgènes (principalement l'androstènedione et la testostérone) sécrétés par la corticosurrénale, en estrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu cancéreux lui-même peut ainsi être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des œstrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez les femmes ménopausées saines, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'œstradiol de respectivement 75 à 78 % et 78 % par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale est atteinte en 48 à 78 h.

Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg suppriment les concentrations plasmatiques d'œstradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone à hauteur de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales chez toutes les patientes traitées. Après administration de doses supérieures ou égales à 0,5 mg, les concentrations d'estrone et de sulfate d'estrone ont été inférieures au seuil de détection, ce qui indique qu'une meilleure suppression des estrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des estrogènes s'est maintenue pendant toute la durée du traitement chez toutes ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune altération de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée ni au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Le test de stimulation de l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 et 5 mg n'a indiqué aucune baisse de la production d'aldostérone ou de cortisol. Une supplémentation en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.

Aucune modification n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que l'inhibition de la synthèse des estrogènes n'entraîne pas d'accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de TSH, T4 et capacité de fixation de T3.

Traitement adjuvant

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle a été menée chez plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein opéré, au stade précoce et présentant des récepteurs hormonaux positifs. Les options thérapeutiques ont été les suivantes:

Option 1:

A. tamoxifène pendant 5 ans

B. létrozole pendant 5 ans

C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans

D. létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans

Option 2:

A. tamoxifène pendant 5 ans

B létrozole pendant 5 ans

Les données du tableau 2 sont basés sur les données issues des bras de traitement en monothérapies (groupe A et B) dans chaque option de randomisation et les données issues des bras de traitement séquentiel (groupes C et D) en ne prenant en compte que les événements survenus à partir de la randomisation et au plus tard 30 jours après le changement de traitement. L'analyse du traitement en monothérapie versus les traitements d'hormonothérapie séquentielle sera menée lorsque le nombre d'évènements nécessaires sera atteint.

Les patientes ont été suivies pendant une durée médiane de 26 mois, 76 % des patientes pendant plus de 2 ans et 16 % (1 252) pendant 5 ans ou plus.

Le critère de jugement primaire de l'essai a été la survie sans récidive (DFS), définie comme la période comprise entre la randomisation et la première récidive loco-régionale ou à distance (métastases) de la maladie primaire, le développement d'un cancer invasif du sein controlatéral, l'apparition d'un second cancer non mammaire ou le décès de quelque origine que ce soit sans évènement cancéreux préalable. Le létrozole a réduit le risque de récurrence de 19 % par rapport au tamoxifène (risque relatif de 0,81; P = 0,003). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 84,0 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène. L'amélioration de la survie sans récidive avec le létrozole est observée dès 12 mois et se maintient au-delà de 5 ans. Le létrozole a également réduit de manière significative le risque par rapport au tamoxifène, qu'une chimiothérapie adjuvante ait été administrée au préalable (risque relatif 0,72; P = 0,018) ou non (risque relatif 0,84; p = 0,044).

En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale, 358 décès ont été rapportés (166 avec le létrozole et 192 avec le tamoxifène). Aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (risque relatif 0,86; P = 0,15). La survie sans récidive à distance (métastases à distance), un substitut de la survie globale, a présenté des différences significatives dans la population globale (risque relatif 0,73; P = 0,001) et dans les sous-groupes de stratification prédéfinis. Le létrozole a réduit de manière significative le risque d'insuffisance circulatoire de 17 % par rapport au tamoxifène (risque relatif 0,83; P = 0,02).

Toutefois, bien qu'en faveur du létrozole, une différence non significative a été obtenue en ce qui concerne le risque d'un cancer du sein controlatéral (risque relatif 0,61; P = 0,09). Une analyse exploratoire de la survie sans récidive (DFS) en fonction du statut ganglionnaire a montré que le létrozole était significativement supérieur au tamoxifène dans la réduction du risque de récidive chez les patientes souffrant d'un cancer avec envahissement ganglionnaire (RR 0,71; IC 95 % 0,59-0,85; P = 0,0002), tandis qu'aucune différence significative entre les traitements n'a été identifiée chez les patientes souffrant d'une maladie sans envahissement ganglionnaire (RR 0,98; IC 95 % 0,77-1,25; P = 0,89). Ce faible bénéfice chez les patientes à ganglions négatifs a été confirmé par une analyse exploratoire d'interaction (p = 0,03).

Les patientes ayant reçu le létrozole ont présenté un nombre moins important de tumeurs malignes secondaires par rapport à celles qui ont pris le tamoxifène, (1,9 % versus 2,4 %). L'incidence du cancer de l'endomètre, en particulier, a été inférieure avec le létrozole par rapport au tamoxifène (0,2 % versus 0,4 %).

Les résultats sont résumés dans les tableaux 2 et 3. Les analyses résumées dans le tableau 4 excluent les 2 bras des traitements séquentiels de l'option 1 de randomisation, c.-à-d. ne tiennent compte que des bras de traitement en monothérapie.

Tableau 2: Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter)

¹IC = intervalle de confiance,

²Test de logarithmique par rangs, stratifié par option de randomisation et utilisation préalable d'une chimiothérapie adjuvante.

Tableau 3: Survie sans récidive et survie globale en fonction du statut ganglionnaire et d'une chimiothérapie adjuvante (population ITT)

¹IC = intervalle de confiance

²Taux de signification selon le modèle de Cox

Tableau 4 Analyse centrale primaire: critères de jugement de l'efficacité selon les bras de monothérapie des options de randomisation (population ITT)

¹RR = risque relatif

²IC = intervalle de confiance

³La valeur P donnée est fondée sur un test logarithmique par rangs, stratifié par chimiothérapie adjuvante pour chaque option de randomisation, et par option de randomisation et chimiothérapie adjuvante pour l'analyse globale.

La durée médiane du traitement (patientes du groupe traité) a été de 25 mois, 73 % des patientes ont été traitées pendant plus de 2 ans, 22 % des patientes pendant plus de 4 ans. La durée médiane de suivi a été de 30 mois à la fois pour le létrozole et le tamoxifène.

Des évènements indésirables suspectés comme étant reliés au médicament de l'étude, ont été rapportés chez 78 % des patientes traitées par létrozole et chez 73 % de celles traitées par le tamoxifène. Les évènements indésirables les plus fréquents, observés avec le létrozole ont été les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les arthralgies, la prise de poids et les nausées. Parmi ces évènements, seules les arthralgies ont eu une fréquence significativement supérieure avec le létrozole qu'avec le tamoxifène (20 % contre 13 % pour le tamoxifène). Le traitement par létrozole a été associé avec un risque plus élevé d'ostéoporose (2,2 % contre 1,2 % avec le tamoxifène). Dans l'ensemble, indépendamment de la causalité, des évènements cardiovasculaires/cérébrovasculaires, à tout moment après la randomisation, ont été rapportés en proportions équivalentes chez les patientes dans les deux bras de traitement (10,8 % pour le létrozole, 12,2 % pour le tamoxifène). Parmi ces évènements, les évènements thrombo-emboliques ont été significativement moins fréquents avec le létrozole (1,5 %) qu'avec le tamoxifène (3,2 %) (P < 0,001), alors que l'insuffisance cardiaque a été significativement plus fréquente avec le létrozole (0,9 %) qu'avec le tamoxifène (0,4 %). Parmi les patientes qui présentaient des valeurs normales du cholestérol sérique total à l'entrée dans l'étude, une augmentation du cholestérol sérique total de plus de 1,5 fois l'ULN a été observée chez 5,4 % des patientes dans le bras létrozole, comparé à 1,1 % dans le bras tamoxifène.

Traitement adjuvant étendu

Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée sur plus de 5 100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer primitif du sein avec des récepteurs positifs ou de statut inconnu, les patientes qui ont été en rémission à la fin du traitement adjuvant par tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras du létrozole soit dans le bras du placebo.

L'analyse primaire réalisée avec un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois) a montré que le létrozole a réduit le risque de récidive de 42 % par rapport au placebo (risque relatif 0,58; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans récidive en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire: ganglion négatif: risque relatif 0,48; P = 0,002; ganglion positif: risque relatif 0,61; P = 0,002.

En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale (SG), un total de 113 décès ont été rapportés (51 létrozole, 62 placebo). Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (hazard ratio 0,82; P = 0,29). Après la levée d'aveugle, les patientes du bras placebo ont pu être traitées par létrozole si elles le souhaitaient. A la levée de l'aveugle, plus de 60 % des patientes du bras placebo éligibles pour le changement ont décidé de passer au létrozole (c.-à-d. patientes du groupe adjuvant étendu tardivement). Les patientes qui sont passées du placebo au létrozole avaient terminé leurs 5 ans de traitement par tamoxiféne depuis une durée médiane de 31 mois (14 à 79 mois).

Des analyses actualisées, en intention de traiter, ont été réalisées avec une durée médiane de suivi de 49 mois. Dans le bras létrozole, au moins 30 % des patientes avaient été suivies pendant 5 ans et 59 % pendant au moins 4 ans. Dans l'analyse actualisée de la survie sans récidive, le létrozole a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (hazard ratio 0,68; IC 95 % 0,55-0,83; P = 0,0001). Le létrozole a également réduit de manière significative les risques d'un nouveau cancer invasif contralatéral de 41 % par rapport au placebo (rapport de cotes 0,59; IC 95 % 0,36-0,96; P = 0,03). Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne la survie sans récidive à distance ou la survie globale.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 40 mois) de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) (226 patientes) ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole, ont présenté, par rapport à la valeur initiale, une diminution plus importante de la DMO de la hanche (diminution médiane de 3,8 % par rapport à la diminution médiane de 2,0 % observée dans le groupe du placebo (P = 0,012, ajusté en fonction du traitement de bisphosphonate, P = 0,018). Les patientes qui ont reçu le létrozole ont montré une diminution supérieure de la DMO du rachis lombaire, bien que la différence n'ait pas été significative.

Une supplémentation concomitante en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 50 mois) de la sous-étude sur le profil lipidique (347 patientes) ne montrent aucune différence significative entre les bras létrozole et placebo en ce qui concerne le cholestérol total ou les fractions lipidiques.

Dans l'analyse actualisée de l'étude centrale, 11,1 % des patientes du bras létrozole ont rapportés des évènements cardiovasculaires indésirables pendant le traitement contre 8,6 % dans le bras placebo avant le changement de traitement. Ces évènements ont notamment comporté un infarctus du myocarde (létrozole 1,3 %, placebo 0,9 %); un angor nécessitant une intervention chirurgicale (létrozole 1,0 %, placebo 0,8 %), l'apparition ou l'aggravation d'un angor (létrozole 1,7 % contre placebo 1,2 %), des évènements thromboemboliques (létrozole 1,0 %, placebo 0,6 %) et des accidents cérébrovasculaires (létrozole 1,7 % contre placebo 1,3 %).

Aucune différence significative n'a été observée sur les scores mentaux et physiques globaux, ce qui suggère que dans l'ensemble, le létrozole n'a pas aggravé la qualité de vie par rapport au placebo.

Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes, notamment en ce qui concerne les mesures de la fonction physique, de la douleur corporelle, de la vitalité et des éléments sexuels et vasomoteurs. Bien que statistiquement significatives, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.

Traitement de première intention

Un essai contrôlé, en double aveugle, a été réalisé afin de comparer le létrozole 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein au stade avancé. Chez 907 femmes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en en terme de durée de survie sans progression (critère d'évaluation primaire), de réponses objectives globales, de temps jusqu'à l'échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats sont exposés dans le tableau 5.

Tableau 5: Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole que pour le tamoxifène chez les patientes présentant des tumeurs dont le statut hormonal des récepteurs était inconnu et chez celles porteuses de tumeurs dont les récepteurs étaient positifs. De même, la durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue, et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, qu'un traitement adjuvant anti-œstrogène ait été ou non administré. La durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site dominant de la maladie. La durée de survie médiane jusqu'à la progression a été presque deux fois plus longue pour le létrozole chez les patientes présentant uniquement une maladie des tissus mous (médiane de 12,1 mois pour le létrozole, 6,4 mois pour le tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour le létrozole, 4,6 mois pour le tamoxifène). Le taux de réponses a été significativement plus élevé pour le létrozole chez les patientes qui présentent uniquement une maladie des tissus mous (50 % contre 34 % respectivement pour le létrozole et le tamoxifène) et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 % létrozole versus 17 % tamoxifène).

La conception de l'étude autorisait les patientes à permuter le traitement (cross-over) lors de la progression ou d'arrêter l'étude. Environ 50 % des patientes sont passées dans le bras de traitement opposé et la permutation a été pratiquement achevée en 36 mois. La durée médiane jusqu'au cross-over a été de 17 mois (du létrozole au tamoxifène) et de 13 mois (du tamoxifène au létrozole).

Le traitement par létrozole dans le cadre du traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé, a résulté en une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logarithmique par rangs P = 0,53, non significatif). Une survie plus longue a été associée avec le létrozole d'au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois a été de 64 % pour le groupe traité par létrozole contre 58 % pour le groupe traité au tamoxifène. L'absence de bénéfice pour le létrozole en termes de survie globale peut s'expliquer par la conception croisée de l'étude.

La durée totale de l'hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) a été significativement plus longue pour le létrozole (médiane de 16,3 mois, IC 95 % 15 à 18 mois) que pour le tamoxifène (médiane de 9,3 mois, IC 95 % 8 à 12 mois) (logrank P = 0,0047).

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés afin de comparer deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé antérieurement traitées par anti-œstrogènes.

La durée de survie jusqu'à la progression n'a montré aucune différence significative sur le plan statistique lors de la comparaison de 2,5 mg de létrozole 2,5 mg à l'acétate de mégestrol (P = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol en ce qui concerne le taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et en ce qui concerne la durée avant l'échec du traitement (P = 0,04). En ce qui concerne la survie globale, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée entre les deux bras (P = 0,2).

Dans la seconde étude, le taux de réponse n'a pas été significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en ce qui concerne la durée de survie jusqu'à la progression (P = 0,008), la durée avant l'échec du traitement (P = 0,003) et la survie globale (P = 0,002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian de 1 heure à jeun contre 2 heures avec repas; et C_max moyen 129 ± 20,3 nmol/litre à jeun par rapport à 98,7 ± 18,6 nmol/litre avec repas), sans modifier le degré d'absorption (AUC). L'effet mineur sur la vitesse d'absorption n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique et par conséquent le létrozole peut être pris sans tenir compte des heures de repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines du plasma est d'environ 60 %, et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration de létrozole dans les érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au ¹⁴C, environ 82 % de la radioactivité dans le plasma correspondent à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. Le létrozole est distribué aux tissus de manière rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif est la voie d'élimination majeure du létrozole (CL_m=2,1 l/h), mais est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites non identifiés mineurs et l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au ¹⁴C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été récupérée dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % à du létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente dans le plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. Les concentrations dans le plasma à l'état d'équilibre sont environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après une dose individuelle de 2,5 mg, et 1,5 à 2 fois plus élevées que les valeurs d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après administration d'une dose unique. Ceci indique que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire lors de l'administration quotidienne de 2,5 mg.

Puisque les niveaux d'équilibre se sont maintenus avec le temps, on peut conclure qu'il n'y a eu aucune accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a pas d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques du létrozole.

Populations particulières

Lors d'une étude impliquant 19 volontaires avec des degrés variables d'insuffisance rénale (clairance à la créatinine en 24 heures de 9 à 116 ml/min), aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du létrozole n'a été observé après administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude semblable impliquant des sujets avec des degrés variables d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) ont été de 37 % supérieures à celle des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. Lors d'une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose orale unique chez huit hommes présentant une cirrhose du foie et une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) à des volontaires sains (N = 8), l'AUC et le t_1/2 ont augmenté respectivement de 95 et 187 %. Le létrozole doit donc être administré avec précaution et après une évaluation soignée du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité préclinique ont été réalisées chez des espèces animales standards. Aucun signe de toxicité systémique ou de toxicité concernant les organes cible, n'a été observé.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses maximales de 2 000 mg/kg. Chez les chiens, le létrozole a causé des signes de toxicité modérée à 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité à doses répétées chez les rats et les chiens d'une durée maximale de 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose n'entraînant aucun effet secondaire a été de 0,3 mg/kg chez les deux espèces.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont révélé aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur liée au traitement n'a été notée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une incidence réduite de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole.

L'administration orale du létrozole à des rates gestantes a provoqué une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales chez les animaux traités. Il n'a toutefois pas été possible de montrer si ce phénomène était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des estrogènes) ou un effet direct du létrozole (voir la recommandation dans les rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, associées à l'action pharmacologique du médicament et qui représentent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'homme basée sur les études chez les animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, glycolate sodique d'amidon, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.

Pelliculage

OPADRY jaune (03F32518): Macrogol (PEG 8000), talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10,14, 28, 30, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 491 405-6 ou 34009 491 405 6 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 406-2 ou 34009 491 406 2 6: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 407-9 ou 34009 491 407 9 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 491 408-5 ou 34009 491 408 5 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 577 526-6 ou 34009 577 526 6 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.