RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/03/2011
CLOTTAFACT 1,5 g/100 ml, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fibrinogène humain .............................................................................................................................. 1,5 g
Pour 100 ml de solution reconstituée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Hypo-, dys- ou afibrinogénémie constitutionnelle, chez les patients présentant une hémorragie spontanée ou post-traumatique. En raison de l'absence de données dans les saignements majeurs engageant le pronostic vital ou fonctionnel ou en cas de chirurgie, l'utilisation de CLOTTAFACT n'est pas recommandée dans ces situations
· En tant que traitement complémentaire dans la prise en charge d'une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise telle que:
o Augmentation de la consommation du fibrinogène associée à un saignement incontrôlé menaçant le pronostic vital dans les complications obstétricales, en situation chirurgicale ou en traumatologie.
o Altération de la synthèse hépatique du fibrinogène en cas d'insuffisance hépatique sévère ou secondaire à un traitement par la L-Asparaginase,
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de l'hémostase.
Posologie
Le dosage et la durée de la substitution dépendent de la sévérité des troubles, de la localisation, de l'étendue du saignement et de l'état clinique du patient.
La concentration plasmatique de fibrinogène doit être mesurée initialement, et surveillée régulièrement, pour déterminer la posologie et la fréquence d'administration adaptée à chaque individu. L'état clinique du patient et les autres thérapies de substitution utilisées feront l'objet d'une surveillance continue.
Les valeurs normales de fibrinogène circulant sont en moyenne de 1.5 à 4.5 g /l. La valeur critique de fibrinogène en dessous de laquelle une hémorragie peut apparaitre est approximativement de 0.5-1 g/l.
Déficits constitutionnels
L'objectif de la première injection est d'atteindre un taux de fibrinogène circulant supérieur à 1 g/l (valeurs normales comprises entre 1,5 et 4,5 g/l).
Formule de calcul pour la dose initiale:
Quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/l) - taux basal (g/l)) × 0,043 × poids corporel (kg).
0,043 correspondant à 1/taux de récupération (g/l/g/kg)
La posologie ultérieure (doses et fréquence des injections) sera adaptée à l'état clinique et au suivi biologique du patient.
Déficits acquis
Adultes:
Généralement, une dose initiale de 1 à 2 g est administrée, et éventuellement répétée. Dans les hémorragies aigues sévères obstétricales, des quantités plus importantes de fibrinogène (4 à 8 g) peuvent être nécessaires.
En cas d'urgence dans les hémorragies aigues, si la concentration de fibrinogène n'est pas disponible, une dose initiale sera administrée et les doses suivantes seront adaptées aux concentrations disponibles dans l'intervalle.
Enfants:
La posologie déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique est généralement de 0,02 à 0,03 g/kg.
Mode et voie d'administration
CLOTTAFACT est une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables selon les modalités décrites dans le paragraphe 6.6 " Précautions particulières d'élimination et de manipulation".
CLOTTAFACT doit être injecté lentement par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution.
En situation clinique stable, le débit d'administration de CLOTTAFACT ne doit pas dépasser 4 ml/min. En situation d'hémorragie aiguë sévère, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min.
· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants du médicament.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il existe une risque de thrombose, chez les patients traités pour un déficit acquis ou constitutionnel avec du fibrinogène humain particulièrement à forte dose ou à doses répétées. Les patients traités par du fibrinogène humain devront être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes de thrombose.
Le bénéfice potentiel du traitement par du fibrinogène humain devra être évalué en fonction du risque thromboembolique dans les situations suivantes: patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, avec une maladie hépatique, en péri ou post opératoire, chez les nouveau-nés ou les patients à risque d'événements thromboemboliques ou de coagulopathie intra vasculaire disséminée. Une étroite surveillance devra être observée.
Dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise (en particulier dans le cas d'une coagulopathie intra vasculaire disséminée ou d'une maladie hépatique) le déficit en fibrinogène n'est pas isolé. Le déficit de tous les facteurs et inhibiteurs de coagulation est fréquent. L'utilisation d'une substitution multifactorielle équilibrée avec du plasma frais congelé, du cryoprécipité ou plusieurs facteurs/ inhibiteurs de la coagulation doit être considérée en 1ère intention dans la stratégie thérapeutique avec la nécessité d'une nécessité d'une surveillance stricte de la coagulation.
En cas d'allergie, de réaction anaphylactique ou de choc, l'administration devra être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique adapté devra être instauré.
Dans le traitement des hémorragies aiguës sévères, la prescription de CLOTTAFACT doit s'effectuer en association avec les mesures de réanimation adaptées à la situation clinique et biologique du patient.
CLOTTAFACT contient au maximum 69 mg de sodium/flacon. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en uvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le ftus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du fibrinogène est recommandée.
En cas de traitement substitutif d'autres déficits constitutionnels avec des facteurs de coagulation, l'apparition d'anticorps peut être observée mais aucun cas n'a été rapporté à ce jour avec le fibrinogène.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction médicamenteuse avec CLOTTAFACT n'est connue à ce jour. Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments est formellement déconseillé.
L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.
Néanmoins l'expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du ftus ou du nouveau-né.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.
Dans une étude menée chez 6 patients atteints de déficit constitutionnel en fibrinogène, les effets suivants ont été rapportés:
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs nocturnes.
Les données sur les fréquences des effets indésirables provenant des études cliniques sont insuffisantes. Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés:
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques, anaphylactiques peuvent survenir.
Affections vasculaires:
Fréquence inconnue: Etant donné le mécanisme d'action de CLOTTAFACT, le risque de thrombose et d'hypotension artérielle transitoire ne peut pas être écarté.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Fréquence inconnue: frissons-hyperthermie
Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antihémorragiques,
fibrinogène humain, code ATC: B02BB01.
Le fibrinogène injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII activé et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable, qui assure la coagulation.
Chez les patients afibrinogénémiques en condition stable, une injection de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT est suivi e d'une normalisation immédiate des tests d'hémostase: Temps de Quick (TQ), Temps de Thrombine (TT) et Temps de Céphaline Activé (TCA). Cet effet persiste au moins 24 heures pour le TQ et le TT, et jusqu'à 6 à 10 jours pour le TCA. Chez ces patients présentant un épisode hémorragique, l'administration d'une dose moyenne de 0,05 g/kg de CLOTTAFACT a stoppé l'hémorragie dans 95% des cas.
Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat (hémorragies de la délivrance), une administration de 3 g de CLOTTAFACT a induit une augmentation du pouvoir coagulant plasmatique mesuré par thromboelastographie. Ce traitement a permis un contrôle de l'hémorragie et a évité de recourir aux traitements invasifs (embolisation ou ligature des artères utérines, hystérectomie) dans 75% des cas.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez les patients afibrinogénémiques en condition stable, une heure après administration de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT, le rendement in vivo est de 94% et le taux de récupération, de 23,4 [g/l]/[g/kg].
Chez l'adulte en situation hémorragique, une dose de 0,05 g/kg permet d'obtenir un pic plasmatique de fibrinogène compris entre 1 et 1,5 g/l une heure après l'administration.
La demi-vie biologique de CLOTTAFACT (activité) est de 82 heures +/- 8, soit environ 3,5 jours.
Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat, une administration de 3g de CLOTTAFACT conduit à une augmentation d'environ 20% des concentrations plasmatiques de fibrinogène, soit un taux de récupération de l'ordre de 14,0 [g/l]/[g/kg].
5.3. Données de sécurité préclinique
Le principe actif de CLOTTAFACT est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique.
Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, de tolérance locale, de toxicité chronique, de mutagénicité et de potentiel thrombogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de reprotoxicité ou de cancérogénèse n'a été mise en uvre.
Poudre: chlorhydrate d'arginine, isoleucine, chlorhydrate de lysine, glycine, citrate de sodium.
Solvant: eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, CLOTTAFACT ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 6 heures à 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre) + 100 ml de solvant en flacon (verre) munis de bouchons (halobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte de 1.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Respecter les règles d'asepsie habituelles.
· Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
· Désinfecter la surface de chaque bouchon.
· Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
· Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
· Maintenir les deux flacons dans une position horizontale (évent vers le haut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre.
· Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
· Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon de solvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre.
· Pendant le transfert, diriger le jet du solvant sur toute la surface de la poudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
· A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
· Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
· Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Le produit reconstitué doit être examiné à l'il, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. A noter que compte tenu de la stabilité après reconstitution, l'injection pourrait être effectuée dans les six heures.
Administration:
CLOTTAFACT doit être exclusivement administré par voie intraveineuse, en une seule fois et immédiatement après reconstitution sans dépasser 4 ml/min. En situations d'hémorragies sévères, le débit d'administration peut atteindre 20 ml/min
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LFB-BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
ZA de Courtaboeuf
91940 Les Ulis
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 574 971-9 ou 34009 574 971 9 4: Poudre en flacon + 100 ml de solvant en flacon munis de bouchons (halobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre - Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.